Traitements de l’IRA

December 13, 2016BIOLOGIEEquilibre hydromineral IONOGRAMME

Y A-T-IL DES MÉDICAMENTS DE L’INSUFFISANCE RÉNALE ?

Restaurer l’hémodynamique rénale

La correction de l’hypovolémie est le traitement de l’insuffisance rénale fonctionnelle. Pendant la phase de récupération de l’IRA organique, il existe une altération de l’autorégulation hémodynamique rénale. Ainsi, des agressions hémodynamiques même modérées pendant cette phase réduisent le débit sanguin rénal et la filtration glomérulaire, pouvant entraîner de nouveaux épisodes d’ischémie rénale et retarder la guérison de l’insuffisance rénale. Il est donc recommandé d’éviter toute hypotension même minime lors de la phase de récupération d’une IRA. Cependant, aucune étude clinique n’a été conduite dans ce domaine.

Facteur atrial natriurétique (FAN)

Son effet natriurétique pourrait être bénéfique au cours de l’IRA, et plusieurs études animales ont montré son intérêt dans le traitement de l’insuffisance rénale. Chez l’homme, une étude multicentrique incluant 504 patients n’a pas montré de bénéfice en termes de mortalité ou de recours à la dialyse. Dans le sous-groupe despatients oligoanuriques, un effet bénéfique du FAN (survie sans dialyse) a été retrouvé. Cependant, dans le sous-groupe sans oligoanurie, les résultats étaient inverses, avec une mortalité supérieure dans le groupe traité par FAN [1], en raison de ses effets hypotensifs.

Dopamine

L’utilisation de dopamine à doses « rénales »apour objectif d’améliorer l’hémodynamique rénale par un effet vasodilatateur local, une augmentation de la filtration glomérulaire et un effet natriurétique. Cependant, des études récentes n’ont pas permis de démontrer l’efficacité clinique de la dopamine dans le traitement [22] ou la prévention [7]. De plus, elle peut s’accompagner d’effets secondaires délétères, en particulier de tachycardie ou de tachyarythmie. Il n’y a donc pas d’indication à l’utilisation de la dopamine au cours de l’IRA.

Diurétiques

L’utilisation des diurétiques de l’anse (furosémide ou bumétamide) a pour but de relancer la diurèse, permettant alors un meilleur contrôle de la volémie.L’utilisation des diurétiques au cours de la NTA a plusieurs effets potentiellement bénéfiques. Ils favorisent l’élimination de débris cellulaires dans la lumière des tubules [16]. Elle permet également de diminuer les besoins énergétiques des cellules tubulaires [14]. Enfin, les diurétiques diminuent le rétrocontrôle glomérulotubulaire, ce qui atténue la réduction de la filtration glomérulaire. Cependant, peu d’études cliniques permettent d’affirmer le rôle bénéfique des diurétiques au cours de l’IRA. Dans une étude récente contrôlée en double aveugle [73], portant sur 92 patients, les patients du groupe diurétique reprenaient leur diurèse plus précocement que ceux du groupe placebo. Cependant, ni la mortalité, ni la nécessité de recourir à l’épuration extrarénale, ni le degré de récupération de la fonction rénale n’étaient différents entre les groupes.

Lorsqu’elle est réalisée, la prescription de diurétiques en intraveineuse continue semble préférable aux administrations discontinues [24]. La prescription de diurétiques au cours de l’IRA n’est licite qu’après avoir effectué un remplissage vasculaire adéquat.

Facteurs de croissance

Les processus de réparation tubulaire sont sous la dépendance de facteurs de croissance. Ceux-ci sont altérés au cours de l’IRA [36, 70].

De nombreuses études animales ont montré le rôle bénéfique de différents facteurs de croissance dans la régénération tubulaire : IGF-I, HGF, TGF-a.Parmi ces différents facteurs impliqués, IGF-I a été particulièrement étudié.

Expérimentalement, il augmente l’anabolisme et réduit le catabolisme protidique, stimule la prolifération cellulaire et augmente la filtration glomérulaire et le flux sanguin rénal. Plusieurs études expérimentales chez le rat montrent une diminution de la sévérité de l’IRA ou une meilleure récupération. Chez l’homme, les résultats obtenus sont pour l’instant décevants [37].

Éviter les médicaments néphrotoxiques

De nombreux médicaments sont à élimination rénale et leur posologie doit être adaptée à la fonction rénale, en particulier lorsqu’il s’agit de médicaments néphrotoxiques.

Prévention de l’IRA liée à l’administration de produits de contraste iodésL’administration d’iode lors d’examens radiologiques peut s’accompagner d’une insuffisance rénale aiguë par NTA par précipitation intratubulaire d’iode etvasoconstriction intrarénale.Les facteurs favorisants de survenue sont l’existence d’une déshydratation extracellulaire, d’un myélome, Une hydratation optimisée est indispensable chez les patients à risque avant la réalisation de l’examen. Récemment, il a été suggéré que l’administration de N-acétylcystéine (600 mg deux fois par jour à j-1 et j0) pouvait prévenir efficacement la NTA secondaire aux produits de contraste iodés [75].

ÉPURATION EXTRARÉNALE

Indications de l’épuration extrarénale (EER)

L’indication d’une EER (en dehors de la toxicologie) repose sur les éléments suivants : hyperkaliémie menaçante, hyperhydratation avec retentissement pulmonaire (oedème pulmonaire), élévation des chiffres d’urée et de créatininémie, acidose métabolique, contrôle nutritionnel.

L’indication majeure de L’EER est l’hyperkaliémie menaçante associée à l’IRA. Une hyperkaliémie supérieure à 6 mmol/L, dont le traitement étiologique ne peut être assuré rapidement, est une indication de l’EER, en particulier si son élévation est rapide, s’il existe un retentissement sur l’électrocardiogramme ou si elle persiste malgré le traitement médical. L’hyperhydratation avec oedème pulmonaire est également une indication de l’EER.

Il n’y a pas de valeurs « seuil » d’urée et de créatinine sanguines au-delà desquelles la dialyse soit formellement indiquée. Des concentrations sanguines élevées d’urée (> 50 mmol/L) s’accompagnent d’intolérance digestive, de troubles neurologiques et d’un risque hémorragique accru. Une étude ancienne [46] avait montré qu’il existait moins d’hémorragie digestive chez les malades dialysés quand l’urée était inférieure à 35 mmol/L, par rapport aux patients dialysés avec des chiffres d’urée très élevés. En pratique, les facteurs qui influencent la décision de dialyse sont : les chiffres élevés d’urée (> 35 mmol/L), l’élévation rapide des chiffres d’urée et de créatinine, l’existence d’une anurie associée, d’un état d’hypercatabolisme. Certains auteurs plaident pour la mise en oeuvre précoce de l’EER chez les patients de réanimation afin de mieux contrôler l’homéostasie du milieu intérieur.

L’existence d’une acidose métabolique ou d’une hyponatrémie sont des éléments adjuvants d’indication de l’EER.

Principes des échanges en épuration extrarénale

Un circuit d’EER se compose d’un abord vasculaire, d’un circuit extracorporel, d’un échangeur (hémodialyseur ou hémofiltre), d’un générateur, d’un liquide d’échange (dialysat) ou de substitution.

Deux techniques principales sont utilisées en réanimation : l’hémodialyse intermittente (HDI) et l’hémofiltration continue (HFC).

Hémodialyse intermittente [61]

Principe 

L’hémodialyse réalise un transfert moléculaire à travers une membrane semi-perméable. Un dialysat circule à contre-courant du circuit sanguin. Les échanges s’effectuent par l’intermédiaire d’un hémodialyseur dans lequel la surface d’échange sang/dialysat est élevée. Les dialyseurs sont composés de plaques juxtaposées ou plus souvent de fibres creuses concentriques. Les transferts de masse à travers cette membrane se font selon deux principes. Un mécanisme diffusif selon un gradient de concentration, et un mécanisme convectif déterminé par la différence de pression exercée de part et d’autre de la membrane (pression transmembranaire). Au cours de l’HDI, l’épuration des déchets azotés et l’équilibre hydroélectrolytique sont assurés par les échanges diffusifs. La perte hydrique (ultrafiltration) est produite par les échanges convectifs.

Abord vasculaire [17]

L’abord vasculaire est le plus souvent un cathéter double lumière « semi-rigide » en polymère de polyuréthane inséré dans une veine de gros calibre (jugulaire, sous-clavière ou fémorale). La réalisation d’une HDI avec un cathéter de gros calibre monolumière est possible, mais les performances et la tolérance hémodynamique sont moins bonnes. Les cathéters souples (en polymère de silicone) sont préférables quand la durée de l’HDI est prolongée. Trois types de complications sont associés à l’utilisation de ces cathéters : complications lors de leur insertion, thromboses et infections. Lathrombose est favorisée par la durée d’utilisation des cathéters. Les manipulations fréquentes des cathéters pour les branchements et débranchements du circuit sont des facteurs favorisant le risque infectieux sur ces cathéters.

Membranes de dialyse

Les membranes sont caractérisées par leur coefficient de perméabilité, leur surface (exprimée en m_) et leur biocompatibilité.

Les membranes initiales étaient en cellulose (cuprophane). Leur biocompatibilité était médiocre, c’est-à-dire qu’à leur contact il existait une activation de divers composés sanguins (complément, activation leucocytaire) pouvant être responsable de phénomènes cliniques (fièvre). Des membranes de meilleure biocompatibilité ont été développées (polyacrylonitrile, polysulfone, polyamide ou polyacrylonitrile + métacrylate). L’activation des composés sanguins est moindre et leur coefficient de perméabilité souvent plus élevé.

Certaines études ont suggéré que la mortalité était réduite en utilisant des membranes biocompatibles (AN69 en polyacrilonitrile) plutôt que des membranes en cuprophane [33, 72]. Cependant, ces résultats sont controversés [40, 57, 81]. Une méta-analyse récente [40] suggère que les membranes en acétate de cellulose pourraient apporter un avantage en termes de mortalité par rapport aux membranes synthétiques, qui elles-mêmes paraissent à préférer aux membranes en cuprophane.

Dialysat

L’eau arrivant à partir du circuit de distribution est osmosée et filtrée. Ceci permet d’adoucir l’eau en réduisant au maximum sa teneur en calcium, métaux lourds, chloramines, etc, et de la débarrasser des bactéries, impuretés macroscopiques et colloïdes. Le dialysat final est obtenu en mélangeant l’eau osmosée à un concentré pour dialyse. L’utilisation d’un tampon est nécessaire. L’acétate a un effet potentiellement inotrope négatif, et on doit lui préférer le bicarbonate de sodium chez les malades de réanimation. Des impuretés de l’eau peuvent persister et parfois rétrodiffuser vers le compartiment sanguin, et être responsables de réactions cliniques (fièvre, hypotension artérielle).

Le plus souvent, les troubles métaboliques sont contrôlés en 24-48 heures. Par la suite, le rythme des dialyses est lié à la nécessité de contrôle de la volémie chez les patients anuriques, et à la nécessité de réaliser des apports nutritifs satisfaisants. Le plus souvent, les dialyses quotidiennes sont recommandées quels que soient les chiffres d’urée ou de créatinine, si le patient est anurique et/ou en situation d’hypercatabolisme ou de lyse cellulaire. Dans une étude récente, la mortalité des patients en IRA est plus basse dans le groupe avec dialyse tous les jours par rapport au groupe avec dialyse un jour sur deux [71].

Hémofiltration continue [44, 62]

Elle est de plus en plus utilisée comme technique d’épuration extrarénale chez les malades de réanimation. En effet, sa meilleure tolérance supposée permet d’utiliser cette technique chez les patients en défaillance multiviscérale, même quand il existe des troubles hémodynamiques. De plus, cette technique ne nécessite pas d’installation particulière de circuit de distribution d’eau osmosée et de vidange. Elle peut donc être utilisée en dehors des structures pratiquant habituellement l’HDI. L’utilisation de l’hémofiltration a fait l’objet d’une mise au point récente [44], nous ne rappelons ici que ses aspects principaux.

Principe

L’HFC est une technique d’épuration extrarénale continue à faible débit qui utilise une membrane de haute perméabilité. Elle repose sur le principe des échanges convectifs. À partir d’une pression développée sur le circuit d’accès, la pression à travers une membrane (pression transmembranaire) de haute perméabilité (hémofiltre) génère de façon continue un ultrafiltrat de plasma. Le volume d’ultrafiltrat est compensé par la perfusion d’un soluté physiologique de composition hydroélectrolytique proche de celle du plasma, et qui contient un soluté tampon (le plus souvent du bicarbonate). La quantité de liquide substitué est programmée en modulant le volume de liquide compensé en fonction de la perte de poids souhaitée. La clairance d’un tel système est directement liée au débit d’ultrafiltration (QUF). La différence entre le volume ultrafiltré et le volume compensé par unité de temps représente l’ultrafiltration effective, c’est-à-dire le volume soustrait au patient.

Il est possible d’associer à l’HFC un procédé diffusif. Un soluté (dialysat) est perfusé à contre-courant du circuit sanguin dans l’hémofiltre, permettant les échanges selon un gradient de concentration. Ceci réalise l’hémodiafiltration artério- ou veinoveineuse (CAVHDF ou CVVHD).

Le débit d’ultrafiltration et le réglage de la compensation permettent d’adapter en permanence le bilan des entrées et des sorties en fonction de la perte de poids souhaitée.

Hémofiltres

Ils sont constitués de membranes de haute perméabilité biocompatibles (polysulfone, polyamide ou polyacrylonitrile). Ces  membranes laissent passer des molécules de petit et moyen poids moléculaires (< 40 kDa). L’épuration des moyennes molécules est plus grande en hémofiltration qu’en HDI. La quantité de molécules épurées par un hémofiltre est mesurée par le coefficient de partage.

Ainsi, pour une molécule totalement filtrée, le coefficient de partage est égal à 1. Une molécule non filtrée a un coefficient de partage égal à zéro.

Anticoagulation [44]

Le contact du sang avec les matériaux artificiels, même biocompatibles, entraîne l’activation de facteurs procoagulants pouvant conduire à la thrombose de l’hémofiltre. Une anticoagulation continue est donc nécessaire. Celle-ci peut représenter un inconvénient de la technique chez des malades de réanimation à risque hémorragique. De plus, une baisse du chiffre de plaquettes peut être observée dans 30 à 50 % des cas au bout de 2 à 5 jours d’HFC [20].

Pharmacocinétique des médicaments en HFC [28, 48]

L’élimination des médicaments en hémofiltration continue dépend de plusieurs facteurs : poids moléculaire, espace de diffusion, charge électrique, coefficient de partage, liaison aux protéines, surface de l’hémofiltre et débit d’ultrafiltration. Pour les produits ayant un large index thérapeutique, l’important est d’éviter le sous-dosage lié à une élimination accrue du médicament. Pour les médicaments dont l’index thérapeutique est faible, il est nécessaire de se reporter aux données de la littérature pour initier la prescription.

Tolérance hémodynamique

Elle constitue un des avantages le plus souvent cité. La maîtrise de l’ultrafiltration permet de répartir la perte de poids souhaitée sur lenycthémère, et ainsi d’éviter des déplétions trop rapides.

La possibilité d’épurer des médiateurs pro-inflammatoires en particulier tumor necrosis factor (TNF)a et interleukine-1, peut être potentiellement bénéfique [8]. Cependant, la relation directe entre l’épuration de ces médiateurs et l’effet hémodynamique est difficile à affirmer. L’épuration des catécholamines exogènes est négligeable et ne modifie pas l’équilibre hémodynamique. En fait, les études cliniques de tolérance hémodynamique sont peu nombreuses [54, 80].

Elles portent souvent sur de petits effectifs, ne sont en général pas comparatives, et sont parfois discutables dans leur interprétation.

Dans une étude randomisée comparant CAVH et HDI, les variations hémodynamiques étaient comparables dans les deux groupes [55].

Hémofiltration et conditions d’oxygénation

Des études ont suggéré une amélioration des conditions d’oxygénation chez les malades traités par hémofiltration [23, 29]. Plusieurs mécanismes peuvent contribuer à cette amélioration : déplétion volémique chez des malades en hyperinflation hydrique ; amélioration de l’état hémodynamique du patient ; épuration de médiateurs inflammatoires impliqués dans la physiopathologie des lésions pulmonaires du SDRA.

Cependant, il n’existe pas de travaux montrant une relation directe entre cette épuration et l’amélioration de paramètres respiratoires.

Malgré tout, la bonnetolérance gazométrique de l’hémofiltration s’oppose à celle de l’HDI, qui s’accompagne plutôt d’une détérioration de l’oxygénation dont le mécanisme est non univoque [21].

L’hémofiltration réduit-elle la mortalité ?

Malgré tous les avantages potentiels apportés par les techniques d’hémofiltration continue, il n’existe que peu d’études suggérant une réduction de la mortalité des malades en défaillance multiviscérale [2, 4, 5]. Dans une méta-analyse récente portant sur la mortalité des malades en insuffisance rénale aiguë traités par épuration extrarénale entre 1986 et 1993, aucune différence de mortalité entre patients hémofiltrés et dialysés n’était mise en évidence [42]. Des études prospectives comparant HDI et hémofiltration sont en cours en Europe et aux États-Unis.

Indications en pratique

L’hémofiltration continue est le plus souvent indiquée en cas d’insuffisance rénale aiguë avec défaillance multiviscérale associée, et en particulier en cas de troubles hémodynamiques. La place de l’hémofiltration comme thérapeutique adjuvante du sepsis grave, indépendamment de la fonction d’épuration extrarénale, reste à préciser. L’hémofiltration continue n’est pas indiquée en cas d’insuffisance rénale aiguë isolée. Ses indications en toxicologie sont rares.

Perspectives

• Hémofiltration à haut débit

Il a été également suggéré que l’utilisation de débits d’UF élevés pouvait avoir une influence sur la mortalité [74]. Des études expérimentales réalisées chez des porcs ayant reçu de l’endotoxine et traités par hémofiltration avec des débits d’UF de 6 L/heure pendant 4 heures ont montré une amélioration des conditions hémodynamiques par rapport aux animaux contrôles [31]. Chez l’homme, les résultats préliminaires sont encourageants [6, 30], montrant en particulier une réduction importante des doses de vasopresseurs chez ces malades.

• Hémofiltration couplée avec des substances adsorbantes

La surface des hémofiltres peut être recouverte de substances capables d’augmenter l’adsorption de diverses substances telles que des cytokines ou même de l’endotoxine [76].Ainsi, le pouvoir d’épuration du système peut-il être amélioré.

Des membranes recouvertes de charbon activé majorent effectivement l’adsorption des cytokines. La polymyxine a la propriété de pouvoir neutraliser l’endotoxine bactérienne : des hémofiltres recouverts de polymyxine ont montré expérimentalement une neutralisation endotoxinique et des résultats prometteurs [41]. Enfin, il est possible d’intégrer des anticorps anticytokines par exemple au niveau des hémofiltres, ce qui permettrait leur neutralisation.

Conclusion

L’insuffisance rénale aiguë est fréquente en réanimation. Elle s’intègre souvent dans le cadre d’une défaillance multiviscérale, et témoigne de la gravité de l’état du patient. Le retentissement de l’IRA est dominé par les risques d’hyperkaliémie, d’acidose et d’hypervolémie. La cause la plus fréquente est la nécrose tubulaire aiguë qui fait suite à des altérations hémodynamiques et/ou toxiques.

En dehors del’optimisation hémodynamique, il n’y a pas de traitement préventif ou curatif médicamenteux de l’IRA. L’épuration extrarénale par hémodialyse intermittente ou hémofiltration continue permet de contrôler les désordres métaboliques et d’aider au maintien de l’homéostasie volémique, acidobasique, hydroélectrolytique et nutritionnelle.