APPLICATIONS DE LA PHARMACOCINÉTIQUE À L’ANESTHÉSIE CLINIQUE

Étapes de l’anesthésie

Induction

Lorsqu’un anesthésiste ” induit ” une anesthésie générale, il cherche à obtenir une concentration sanguine (cérébrale…) de l’agent anesthésique qui entraîne la perte de connaissance. Pour cela, il doit administrer une dose D qui se dilue dans un volume V pour aboutir à la concentration C recherchée. Beaucoup de textes d’initiation à la pharmacocinétique suggèrent d’utiliser cette formule pour calculer la ” dose de charge ” nécessaire pour atteindre une concentration donnée. Le problème pour appliquer cette formule aux agents anesthésiques est qu’il y a plusieurs volumes : V1 (compartiment central), V2 et V3 (compartiments périphériques), Vss, somme des volumes individuels… V1 est en général beaucoup plus petit que Vss, et il est tentant de suggérer que la dose de charge doit être quelque part entre C × V1 et C × Vss. Administrer un bolus égal à C × V1 atteindra la concentration recherchée pour un instant au début, mais le niveau baissera rapidement au-dessous de la valeur cible. Administrer un bolus égal à C × Vss dépassera la cible au début et peut-être pendant plusieurs minutes. Cependant V1 et Vss sont en général si différents que la fourchette de doses ainsi obtenue n’apporte pas grand-chose en pratique courante (exemple : pour le propofol C = 4 μg/mL donc la dose d’induction est comprise entre 60 et 800 mg). Essayons d’affiner l’analyse.

Les schémas posologiques habituels pour l’injection de bolus, comme ci-dessus, visent à produire une concentration plasmatique donnée. Cependant, dans la mesure où le plasma n’est pas le site d’action de l’agent, il est illogique de fonder le calcul de la dose initiale sur une concentration plasmatique. En connaissant le ke0 d’un agent anesthésique, nous pouvons établir un schéma posologique qui réalise la concentration souhaitée au site d’action de l’agent. La concentration plasmatique diminue en permanence, tandis que la concentration au site d’action s’élève jusqu’à atteindre la concentration plasmatique après quoi les deux diminuent ensemble. Si nous ne voulons pas surdoser le patient, nous devons choisir le bolus qui produit la concentration choisie au site d’action.

Le Vd(pic d’action) moyen chez l’adulte du propofol est 37 L. Pour produire un pic de concentration de propofol au site d’action de 4 μg/mL, il faut administrer 148 mg qui auront leur effet maximal au bout de 2,2 minutes. Voilà une recommandation beaucoup plus raisonnable que la suggestion basée sur le V1 et le Vss de choisir simplement une dose entre 60 et 800 mg. Le tableau I [25] montre le V1 le délai de maximum d’action et le Vd(pic d’action) du fentanyl, de l’alfentanil, du sufentanil et du propofol.

Entretien de l’anesthésie : AIVOC (anesthésie intraveineuse à objectif de concentration)

Pendant l’entretien de l’anesthésie, le praticien tente de maintenir une concentration efficace adaptée à l’intensité du stimulus. Pour entretenir une concentration plasmatique stable Css, l’agent doit être administré à la même vitesse qu’il est éliminé du compartiment central. Pour des agents dont la pharmacocinétique est multicompartimentale, soit presque tous les agents intraveineux utilisés en pratique courante, l’agent se distribue vers la périphérie autant qu’il s’élimine de l’organisme. La vitesse de transfert vers les tissus périphériques évolue en fonction du temps au fur et à mesure que les concentrations tissulaires s’équilibrent avec la concentration plasmatique.

Puisque le flux net de l’agent vers les tissus périphériques diminue avec le temps, le débit de perfusion requis pour maintenir une concentration prédéterminée doit également diminuer avec le temps. Si le bolus initial a été calculé à partir du Vd (pic d’action), il n’y a pas lieu d’administrer une perfusion avant que la concentration au site d’action n’ait atteint un pic. Après ce pic, la bonne équation pour fixer le débit de perfusion qui maintienne la concentration désirée est : Perfusion d’entretien : Cc × Vl (K10 + K12e-k21t + K13e-k31t) où Cc est la concentration recherchée, V1 le volume du compartiment central, k10, k12, k21, k13 et k31 les microconstantes du modèle.

Cette équation montre qu’au début, un débit de perfusion élevé est nécessaire, et que ce débit diminue systématiquement avec le temps. À l’équilibre, le transfert k12 e-k21t + k13 ek31t vers la périphérie s’annule et le débit de perfusion tend vers CcV1k10. Aucun anesthésiste ne peut résoudre de tête une telle équation pendant l’administration d’un agent anesthésique, mais un ordinateur le fait sans problème.

Il existe également des schémas ” manuels ” d’administration des agents anesthésiques pour l’entretien de l’anesthésie. Ainsi par exemple, le schéma posologique très connu de Roberts et al [50] pour le propofol (1mg/kg en bolus, puis 10 mg/kg/h pendant 10 minutes, puis 8 mg/kg/h pendant 10 minutes, puis 6 mg/kg/h pendant le reste de la perfusion) assure une concentration sanguine stable d’environ 3 μg/mL. L’inconvénient majeur de tous ces schémas est qu’ils deviennent caducs dès lors que la concentration obtenue ne convient plus. Aucun ne décrit précisément de combien il faut diminuer le débit si l’anesthésie est trop profonde, ni de combien il faut l’augmenter, et associer quel bolus si l’anesthésie est insuffisante. L’anesthésiste ne peut se fier qu’à l’expérience qu’il a acquise par tâtonnement, et ceci est un frein évident à l’usage de ces produits.

C’est la réponse du patient, parce qu’elle montre que l’anesthésie est appropriée ou non, qui va imposer in fine la vitesse d’administration de l’agent. La réponse à un agent et à une concentration donnés varie considérablement d’un individu à l’autre et par conséquent il est essentiel de maintenir pour chaque individu la concentration qui lui convient. Les concentrations anesthésiques efficaces varient selon le type de chirurgie (par exemple : chirurgie de surface ou chirurgie abdominale haute). Le schéma de perfusion doit donc essayer de fournir des concentrations plus ou moins hautes selon la chirurgie prévue. À la fin de la chirurgie, on a besoin de concentrations moindres, et donc un ajustement permanent du débit de perfusion à une variable pharmacodynamique s’accompagnera de moindres concentrations à la fin de la chirurgie et facilitera un réveil plus rapide. Si le débit de perfusion se révèle insuffisant pour entretenir une anesthésie adaptée, il faudra à la fois administrer une nouvelle dose de charge (bolus) et augmenter le débit de perfusion pour élever rapidement la concentration plasmatique.

L’idéal serait donc d’adapter en permanence la concentration sanguine de l’agent proportionnellement à l’intensité du stimulus adrénergique. Cette notion de proportionnalité est particulièrement importante, compte tenu de la grande variabilité pharmacodynamique observée en anesthésie : l’important n’est pas la valeur absolue de la concentration nécessaire à tel ou tel moment, l’important c’est de pouvoir de façon fiable doubler par exemple la concentration par rapport à celle qui a permis la perte de connaissance lorsqu’on veut intuber le patient. Le développement des techniques de calcul et la miniaturisation des microprocesseurs, associés aux progrès techniques considérables dans les dispositifs de perfusion permettent aujourd’hui précisément cela : c’est l’AIVOC, en anglais TCI : target controlled infusion : entre l’anesthésiste et le dispositif de perfusion s’interpose un bloc de calcul composé de deux parties : un modèle pharmacocinétique qui permet, à partir de paramètres pharmacocinétiques moyens de l’agent considéré, de calculer la concentration résultant de la quantité d’agent perfusée, dite concentration prédite, ou calculée, et un algorithme de contrôle du dispositif de perfusion qui permet de calculer à chaque instant la quantité d’agent nécessaire pour atteindre une concentration prédéterminée, dite concentration cible. L’anesthésiste ” prescrit ” une concentration cible.

L’algorithme calcule la quantité d’agent nécessaire pour obtenir cette concentration, et, connaissant l’agent qui est dans le dispositif, et sa dilution éventuelle, impose au dispositif de perfusion le débit adéquat. Cette façon de prescrire l’anesthésie débute bien entendu dès l’induction.

Réveil de l’anesthésie

Le réveil de l’anesthésie est commandé par les principes pharmacocinétiques qui fixent la sortie de l’agent du compartiment effet à l’arrêt de l’administration. Bien que la demi-vie d’élimination ait longtemps été considérée comme le paramètre fixant si un agent est de durée d’action longue ou brève, la vitesse à laquelle la concentration d’un agent décroît dépend à la fois de l’élimination et de la redistribution de l’agent à partir du compartiment central. Hughes en 1992 a décrit un nouveau paramètre pharmacocinétique particulièrement utile en anesthésie : le context sensitive half time, soit la demi-vie contextuelle ou apparente ou encore le temps de demi-décroissance [31]. Ce paramètre décrit le temps que met la concentration d’un agent à diminuer de moitié à l’arrêt d’une perfusion à concentration constante. Il prend en compte la partie initiale de la courbe de décroissance, celle qui intéresse le plus les anesthésistes puisque l’agent y est encore à des concentrations cliniquement actives, mais aussi celle où les phénomènes de redistribution sont les plus importants. Ce paramètre dépend de l’historique de la perfusion. Cependant, ce paramètre n’est pas le plus utile en pratique clinique dans la il faut que la concentration diminue de 80 ou de 20 %. C’est la raison pour laquelle un nouveau paramètre est récemment apparu : le temps de décroissance (decrement time) à l’arrêt de la perfusion [4]. Ce paramètre est le temps mis à l’arrêt de la perfusion pour atteindre une concentration choisie par l’anesthésiste comme étant celle à laquelle il pense que le patient va se réveiller. Il fait donc intervenir à la fois la pharmacocinétique et la pharmacodynamie, et souligne la nécessité de définir plus précisément les relations cinétiques/dynamiques. Dans le cadre de l’AIVOC, ce paramètre peut également être calculé par le logiciel de commande du pousse-seringue dès lors que l’anesthésiste précise la concentration de réveil comme il prescrit les concentrations-cibles.

Agents anesthésiques et leurs adjuvants

Nous ne donnerons ici qu’un aperçu de la pharmacocinétique des principaux agents utilisés en anesthésie. Le lecteur est invité à se reporter pour de plus amples détails aux chapitres correspondant aux agents qui l’intéressent.

Benzodiazépines (tableau II)

Tableau II. – Paramètres pharmacocinétiques des benzodiazépines.

F : biodisponibilité  ; T max : temps maximal ; EH : coefficient d’extraction hépatique ; Cl : clairance 

plasmatique totale ; V : volume ; 

IM : intramusculaire ; fu : fraction libre ; T 1/2 E : demi-vie d’élimination ; pKa : constante de 

dissociation ; F/M : rapport foetomaternel

Le diazépam, du fait de sa faible clairance qui rend l’effet de premier passage hépatique presque inexistant, est très maniable par voie orale pour la prémédication anesthésique. En revanche, sa résorption par voie intramusculaire (IM) est très variable tant en délai d’action qu’en importance de l’effet produit, et cette voie est déconseillée. La lenteur de l’élimination du diazépam, ainsi que l’existence de métabolites actifs de demi-vie plus longue encore ont pratiquement fait disparaître son usage en doses itératives ou en perfusion continue.

Le midazolam subit un effet de premier passage hépatique intense, et si on veut l’utiliser par voie orale, les doses doivent être augmentées. Il n’existe actuellement pas de forme galénique commercialisée d’administration orale. En revanche, la résorption par voie IM est rapide et complète. La brève demi-vie d’élimination du midazolam par rapport aux autres benzodiazépines le rend plus maniable en perfusion continue de longue durée pour la sédation en réanimation par exemple.

Le flumazénil, seul antagoniste des benzodiazépines actuellement disponible, a une demi-vie plus brève que les benzodiazépines qu’il antagonise, même le midazolam. Il faut donc rester très prudent dans son usage car le risque de resédation existe, imposant parfois une perfusion continue. La résorption par voie IM du flumazénil est mal connue, mais elle ne semble pas cliniquement très satisfaisante.

Hypnotiques intraveineux (tableau III)

Quelle que soit leur demi-vie d’élimination, tous les anesthésiques intraveineux ont une durée d’action brève après une injection unique, car la décroissance rapide des concentrations sanguines assure le réveil anesthésique pendant la phase de distribution. Cependant, la lenteur des processus d’élimination du thiopental le rend peu maniable en perfusion continue pour l’entretien de l’anesthésie.

Le méthohexital peut être administré par voie rectale en particulier chez l’enfant pour la prémédication, voire l’induction de l’anesthésie. La perte de connaissance est dans ce cas bien corrélée à la concentration plasmatique du produit.

La kétamine est en fait un mélange racémique de deux isomères dont le pouvoir anesthésique concerne surtout le dérivé dextrogyre. La kétamine peut être administrée par IM pour l’induction de l’anesthésie.

Le propofol a une clairance supérieure au débit sanguin hépatique, ce qui signe l’existence de sites extrahépatiques d’élimination. La vitesse de sortie des compartiments périphériques (K31) est plus lente que la vitesse d’élimination, ce qui explique l’absence de signes d’accumulation même après des perfusions de longue durée.

La clairance de l’étomidate, proche du débit sanguin hépatique, est donc dépendante de celui-ci. L’important volume de distribution suppose une captation tissulaire intense.

Morphiniques (tableau IV)

Ces dernières années ont vu fleurir de nombreuses voies d’administration originales des morphiniques, tirant parti de leurs propriétés pharmacocinétiques : administration orale de morphine en sirop, puis en comprimés, administration péridurale, voire sous-arachnoïdienne, de morphine, de fentanyl ou de sufentanil, administration transdermique de fentanyl. Par ailleurs, l’apparition d’un morphinique de cinétique complètement nouvelle, le rémifentanil, détruit très rapidement par les estérases tissulaires, va sans doute bouleverser nos habitudes de prescription de ces agents. Enfin, l’analgésie postopératoire aussi bien dans le cadre de la chirurgie majeure que de la chirurgie ambulatoire est en pleine évolution.

La rapidité d’action du fentanyl par rapport à la morphine s’explique par sa plus grande liposolubilité. L’alfentanil est cinq fois moins liposoluble que le fentanyl ce qui explique son faible volume de distribution, et donc une demi-vie d’élimination plus courte malgré une clairance trois fois moindre.

Malgré une demi-vie d’élimination plus longue, la décroissance plasmatique des concentrations est plus rapide et aboutit à un réveil plus précoce après une perfusion continue de sufentanil de durée inférieure à 5 heures qu’après une perfusion équipotente d’alfentanil ou plus encore de fentanyl. Les différences de cinétique d’action des morphiniques à l’arrêt d’une perfusion continue ont été expliquées par leurs différentes demi-vies contextuelles.

Curares (tableau V)

Les curares sont les seuls médicaments utilisés en anesthésie qui ne soient pas liposolubles. Leur volume de distribution correspond aux volumes extracellulaires. La cinétique de la succinylcholine est assez mal connue car il n’existe pas de méthode simple de dosage de la molécule native dans le plasma.

Il existe deux grandes familles de curares non dépolarisants : les stéroïdes (pancuronium, vécuronium, rocuronium, ORG 9487) et les benzylisoquinolines (atracurium, mivacurium, cisatracurium…). L’atracurium est un mélange de 10 isomères répartis en trois groupes (cis-cis, cis-trans et trans-trans). Sa grande originalité est d’être partiellement détruit par une réaction chimique non enzymatique : la réaction d’Hofmann, qui libère pratiquement son élimination de l’influence de l’âge et des insuffisances rénale ou hépatique. Le cisatracurium est un des isomères de l’atracurium. Sa cinétique en est probablement très proche, mais les études de cinétique de population manquent encore. Le mivacurium ne bénéficie pas de la dégradation par la réaction d’Hofmann.

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