BENZODIAZÉPINES : USAGE EN ANESTHÉSIE

Prémédication anesthésique (tableau III)

Le fait de devoir être opéré, ou de subir un acte diagnostique agressif, induit chez la plupart des individus un état anxieux réactionnel. La composante anxiolytique de la prémédication vise à réduire l’inconfort provoqué par cette anxiété et à faciliter l’induction de l’anesthésie. Les benzodiazépines trouvent là une de leurs indications les plus répandues. Cependant, les modalités de cette prémédication sont l’objet de plus d’une discussion : tous les patients sont-ils concernés ? quel est le meilleur moment : la veille au soir, 1 heure avant l’induction, en arrivant au bloc opératoire ? quel est l’agent le mieux adapté ? quelle voie d’administration ?

En pratique, les benzodiazépines les plus utilisées pour la prémédication anesthésique sont : Le diazépam (Valium®), le flunitrazépam (Rohypnol®, Narcozep®), le midazolam (Hypnovel®), le lorazépam (Temesta®), voire le bromazépam (Lexomil®) ou le clorazepam (Tranxène®).

Diazépam

Cette molécule synthétisée en 1959 garde tout son intérêt pour la prémédication anesthésique par voie orale : son absorption est rapide (surtout sous forme de gouttes : XXX gouttes = 10 mg) ce qui permet d’obtenir un effet maximal en moins de 1 heure. La durée d’action d’une dose unique est d’environ 90 minutes grâce à une redistribution intense, et le risque d’effets résiduels au réveil est faible. Sa modeste clairance garantit une biodisponibilité de 100 %, indépendante du débit sanguin hépatique. Par contre, il ne doit pas être utilisé par voie intramusculaire où sa résorption est très variable tant pour la quantité effectivement résorbée que pour le délai d’action, du fait de la cristallisation de la solution au point d’injection [52]. Les patients très anxieux absorbent le diazépam par voie orale plus vite que les autres, probablement du fait d’une vidange gastrique accélérée [81]. Le diazépam est également utilisé par voie rectale, pour la prémédication [34], mais surtout pour le traitement des convulsions de l’enfant en médecine d’urgence préhospitalière [86].

Flunitrazépam

trois façons : par voie orale ou intramusculaire 1 heure avant l’induction de l’anesthésie

[25] lorsque l’on souhaite voir arriver au bloc opératoire un patient très calme, ou chez les patients alcooliques ; par voie orale comme un somnifère la veille de l’intervention, et dans ce cas le recours à une prémédication anxiolytique le matin de l’intervention est bien souvent inutile ; le flunitrazépam a également été utilisé par voie rectale chez l’enfant [102], mais il est actuellement supplanté dans cette indication par le midazolam [58].

Lorazépam

Contrairement aux pays anglo-saxons, la France ne dispose de lorazépam que sous forme orale (Temesta® comprimés à 1 et 2,5 mg). Moins hypnotique et plus anxiolytique que le flunitrazépam, le lorazépam présente l’inconvénient d’avoir un pic d’action retardé : il doit être administré au moins 2 heures avant l’induction de l’anesthésie [121] si l’on ne veut pas être confronté à des retards de réveil, surtout après une anesthésie de moins de 2 heures. Son usage comme somnifère la veille de l’intervention est très répandu, et rend inutile la prémédication anxiolytique le matin de l’intervention.

Midazolam

Dernier-né des benzodiazépines destinées plus particulièrement à l’anesthésie, le midazolam n’était pas conçu d’abord pour la prémédication anesthésique, à tel point qu’il n’existe pas à ce jour en France de forme orale de ce produit.

Néanmoins, au fur et à mesure que les anesthésistes l’ont mieux connu, ils ont commencé à l’utiliser comme agent de prémédication dans l’heure précédant l’induction de l’anesthésie. Cet usage est en partie fondé sur une notion erronée : la demi-vie d’élimination du midazolam étant plus courte que celle du diazépam, la durée d’action d’une dose unique devenait implicitement plus brève, ce qui est faux [4]. L’usage du midazolam en prémédication présente cependant des avantages dans certaines situations : sa résorption par voie intramusculaire (0,075 mg/kg) est excellente et permet d’obtenir un effet prévisible chez les patients pour qui la voie digestive est indisponible [125]. Du fait d’un effet de premier passage hépatique important, sa biodisponibilité par voie orale n’est que de 40 % environ, et surtout dépend beaucoup du débit sanguin hépatique, qui peut varier rapidement. Cependant cette variabilité de la biodisponibilité, et donc de l’effet, est tempérée par la présence en quantité plus importante du métabolite actif, l’α-hydroxymidazolam. Lors d’une administration orale, ce métabolite de demi-vie plus courte que celle du midazolam accroît l’effet pharmacologique sans augmenter la durée de cet effet [27]. Le midazolam, dans sa formulation concentrée (5 mg/ml) peut être administré par voie transmuqueuse, par exemple par voie nasale. Cette voie permet une biodisponibilité supérieure à la voie orale puisqu’il n’y a pas d’effet de premier passage hépatique, et un délai d’action bref, l’effet maximal étant obtenu en 15 minutes environ. Elle a été utilisée chez l’adulte pour des actes diagnostiques à la dose de 0,15 mg/kg répartis pour moitié dans chaque narine [120], et elle peut représenter une solution élégante lorsqu’un patient très anxieux arrive au bloc opératoire en appréhendant la ponction veineuse [22], mais elle est surtout appréciée, à la dose de 0,2 mg/kg chez l’enfant d’âge préscolaire pour faciliter la séparation d’avec les parents [66, 127]. Dans cette classe d’âge, cette prémédication s’est révélée supérieure (action plus rapide, effet sédatif légèrement plus important) à l’administration orale de 0,33 mg/kg de diazépam en gouttes [100]. Une autre voie fréquemment utilisée chez les enfants d’âge préscolaire est la voie rectale. La posologie recommandée est de 0,35 à 0,4 mg/kg, et la sédation obtenue en 15 minutes dure environ une demi-heure [101].

Les délais d’action de ces voies non invasives sont tels que toute titration clinique est irréalisable. La plus grande prudence s’impose donc, surtout lorsque le midazolam est administré en dehors du bloc opératoire chez des sujets âgés ou débilités car le risque de somnolence excessive et de dépression respiratoire existe.

L’usage de midazolam en prémédication anesthésique ne retarde pas le réveil, même après des actes courts de chirurgie ambulatoire [109].

Induction de l’anesthésie

Le midazolam est aujourd’hui le produit de choix lorsque l’on souhaite employer une benzodiazépine pour l’induction de l’anesthésie générale, bien que le flunitrazépam ait longtemps été utilisé également dans cette indication [24].

L’administration intraveineuse, indolore, de 0,1 à 0,4 mg/kg de midazolam entraîne une perte de connaissance douce et progressive. Le délai d’induction est plus lent qu’avec le thiopental [42, 57], et il existe une importante variabilité interindividuelle de la réponse [42]. Ces deux facteurs rendent l’induction moins prévisible, en particulier chez le sujet jeune. Dans cette population et en l’absence de prémédication, près de 40 % des sujets ne perdent pas réellement connaissance malgré des doses allant jusqu’à 0,5 mg/kg [42]. La qualité de l’induction est en revanche bonne, sans phénomènes excitatoires, les variations hémodynamiques sont modestes, les apnées moins fréquentes mais plus prolongées qu’après une administration de thiopental [42]. La variabilité de la réponse est moindre chez les sujets âgés et ASA 2 ou 3, terrains où les doses doivent être réduites. En pratique, l’usage de midazolam pour l’induction de l’anesthésie est aujourd’hui le plus souvent réservé à ces patients fragilisés. Chez le sujet jeune et en bonne santé, où l’on recherche une induction rapide et prévisible, le midazolam est plutôt utilisé comme ” co-inducteur ” de l’anesthésie : l’administration préalable de quelques milligrammes de midazolam permet de réduire les doses des autres agents d’induction et d’endormir dans le calme un patient anxieux [124].

Après une dose unique de midazolam provoquant la perte de connaissance, le réveil est plus lent qu’après une dose unique de thiopental [96]. Les autres agents utilisés pour l’anesthésie peuvent influencer considérablement ce temps de réveil. Le midazolam est rarement utilisé pour l’entretien de l’anesthésie en perfusion continue car le délai de réveil augmente assez rapidement avec la durée de la perfusion [110]. Comme il n’a pas de propriétés analgésiques, il ne peut être utilisé seul mais doit toujours être associé à un morphinique ou au protoxyde d’azote [36]. Néanmoins, la bonne stabilité hémodynamique observée avec ce composé permet de l’utiliser chez des patients instables lorsque l’onsouhaite poursuivre une sédation postopératoire. Rappelons que le midazolam n’est pas indiqué chez le sujet hypovolémique.

Benzodiazépines, agents de sédation en dehors des blocs opératoires

De plus en plus fréquemment, les patients sont soumis à des procédures diagnostiques et thérapeutiques diverses dont les caractéristiques communes sont la nécessité d’une amnésie et d’une anxiolyse mais pas d’une anesthésie de niveau chirurgical ; et le fait qu’elles soient pratiquées en dehors des blocs opératoires en acte ambulatoire. On peut citer par exemple les endoscopies digestives ou bronchiques, les explorations radiologiques complexes (scanner, imagerie par résonance magnétique [IRM]), la radiologie interventionnelle, les cathétérismes cardiaques, etc. Ce sont en général des actes vécus comme désagréables par les patients qui les envisagent avec appréhension, ce d’autant qu’ils peuvent être appelés à se répéter. Cette appréhension va entraîner une exacerbation du vécu douloureux, facteur d’agitation, et qui peut rendre l’acte techniquement très difficile. L’anesthésiste est donc sollicité par l’endoscopiste ou le radiologue qui espère un patient calme et coopérant, voire immobile, et par le patient qui souhaite ne garder aucun souvenir de cet épisode. Les propriétés pharmacologiques des benzodiazépines en font des agents tout indiqués de cette anxiolyse. Leur souplesse et leur facilité d’utilisation peuvent même induire la tentation de déroger pour elles aux règles de sécurité de l’anesthésie. Ainsi des accidents graves ont-ils pu être décrits au décours d’endoscopies digestives, conduisant le laboratoire commercialisant le midazolam à une mise au point sur les risques inhérents à l’utilisation du produit dans cette indication [73]. En fait, les règles d’utilisation des benzodiazépines en sédation sont simples.

Le midazolam est la benzodiazépine de choix dans cette indication, car elle procure une amnésie de qualité dès les faibles doses, et parce que sa demi-vie d’élimination est brève.

Ce composé est plus puissant qu’il n’était apparu initialement, cinq fois plus que le diazépam [14, 46]. Il convient donc de l’utiliser par titration de l’effet en commençant par des doses de 0,5 à 1 mg intraveineux (IV) chez le sujet âgé, et par des doses de 2,5 mg IV chez l’adulte jeune.

Le pic d’action du midazolam est retardé, et après une injection IV il ne survient que 3 minutes environ après l’injection [14] : il faut savoir attendre ce délai avant de pratiquer une réinjection.

Les principaux accidents décrits sont consécutifs à une hypoxémie par dépression ventilatoire ou apnée obstructive [56]. Le midazolam ne peut donc être administré que par un praticien capable de traiter un tel accident. La saturation en oxygène doit être surveillée de façon continue par oxymétrie de pouls. Chez les sujets âgés, lorsque les réserves ventilatoires sont amoindries, lorsqu’une hypoxémie même modérée est particulièrement dangereuse ou lorsque la procédure considérée comporte un risque supplémentaire d’hypoxémie, l’administration systématique d’oxygène est indiquée, ce d’autant qu’elle suffit le plus souvent à corriger une désaturation [10].

Les réinjections de midazolam entraînent un risque accru de somnolence résiduelle [9] particulièrement gênante dans le contexte de l’anesthésie ambulatoire. Si la procédure est trop longue pour que la sédation soit optimale avec une dose unique de midazolam, on peut potentialiser la sédation par l’administration d’un morphinique d’action rapide et brève, tel l’alfentanil. Cette association d’une benzodiazépine et d’un morphinique est connue depuis longtemps sous le nom de diazanalgésie [36]. Les risques de dépression respiratoire sont bien sûr augmentés par l’adjonction de morphiniques [7]. L’alfentanil peut être administré en doses fractionnées (100 à 250 μg/ml) ou en perfusion continue (2 à 5 μg/kg/min) pour minimiser le risque d’apnée en évitant les pics de concentration.

La surveillance après la fin de l’acte doit se faire dans une structure de réveil adaptée, correctement équipée et pourvue d’un personnel compétent. Le départ du patient se conformera aux règles de l’anesthésie ambulatoire [1].

Il existe un antagoniste spécifique des benzodiazépines, le flumazénil [16].

On doit par conséquent pouvoir le trouver dans la salle où la sédation est pratiquée, pour l’administrer en cas d’accident.

Sédation au cours des anesthésies locorégionales

Les benzodiazépines, par leurs effets anxiolytiques et amnésiants, peuvent être utiles au cours des anesthésies locorégionales en minimisant l’angoisse de la ponction et l’impatience que provoque une intervention qui se prolonge. Un autre argument invoqué pour leur utilisation serait la prévention des accidents provoqués par les anesthésiques locaux. Chez l’animal, la prémédication par le diazépam ou le midazolam augmente le seuil des convulsions induites par une perfusion intravasculaire de bupivacaïne et retarde l’apparition des troubles du rythme ventriculaire. Malheureusement, le seuil d’apparition du collapsus cardiovasculaire n’est pas modifié [11]. Chez l’homme, la prémédication par le diazépam, 0,14 mg/kg per os, ne prévient pas les signes d’intoxication neurologique par la lidocaïne [48]. La prévention des accidents des anesthésiques locaux n’est donc pas un argument définitif pour l’usage des benzodiazépines au cours des anesthésies locorégionales. L’étude rétrospective des accidents d’anesthésie ayant donné lieu à des poursuites médico-légales a permis d’identifier comme situation prédisposant à l’arrêt cardiaque, l’association d’une rachianesthésie et d’une sédation, probablement par l’intermédiaire d’une hypoxémie [19]. Ceci souligne l’importance de la surveillance de la saturation en oxygène par oxymétrie de pouls dans cette situation. Rappelons que la désaturation est un signe tardif de dépression respiratoire majeure, surtout lorsque l’on administre de l’oxygène.

Le midazolam utilisé par voie intraveineuse est la benzodiazépine la plus utilisée dans cette situation. Il devra toujours être administré de façon progressive en fonction de la réponse clinique, en gardant à l’esprit le fait qu’il est 4 à 5 fois plus puissant que le diazépam, mais qu’il agit plutôt moins vite, et en attendant donc toujours le plein effet d’une dose avant d’en administrer une deuxième [14].

Anesthésie chez le sujet atteint de cardiopathie ischémique

La modicité des effets hémodynamiques des benzodiazépines dès lors que les patients ne sont pas hypovolémiques en font des agents de choix chez les patients atteints de cardiopathie ischémique [12, 69, 94]. L’absence de redistribution des fractions d’éjections régionales du myocarde est un argument de plus en faveur de leur intérêt dans cette pathologie [64]. L’anesthésie en chirurgie cardiaque fait souvent appel à de fortes doses de morphiniques du fait de la stabilité hémodynamique procurée par cette technique. Néanmoins les morphiniques seuls, quelle que soit la dose utilisée, ne permettent pas toujours de supprimer complètement la réponse adrénergique [90], et ils ne provoquent pas de façon certaine une perte de connaissance et une amnésie de l’acte [50].

C’est pourquoi les benzodiazépines, et en particulier le midazolam, dont les effets sur la circulation coronaire des patients coronariens sont modestes [69] sont souvent associées aux morphiniques à fortes doses pour la chirurgie du patient coronarien, et pour la sédation au cours des premières heures postopératoires [116].

Sujet âgé

Les benzodiazépines, par la modicité de leurs effets hémodynamiques et l’induction douce et progressive qu’elles entraînent, sont souvent choisies chez le sujet âgé. S’il est vrai qu’elles donnent volontiers satisfaction dans cette population, certaines caractéristiques doivent être gardées en mémoire pour éviter les déconvenues. Les paramètres pharmacocinétiques des benzodiazépiness ont souvent modifiés chez les sujets âgés [60, 105, 106]. Le volume de distribution de ces molécules liposolubles est le plus souvent augmenté, allongeant de ce fait la demi-vie d’élimination. Ainsi, la demi-vie d’élimination du diazépam passe de 20 heures à 90 heures entre 20 ans et 80 ans [60]. La clairance est modifiée de façon plus variable, et surtout de façon imprévisible pour un même produit. Ainsi, la demi-vie d’élimination du midazolam est très allongée chez les hommes de plus de 80 ans alors qu’elle n’est que peu modifiée chez les femmes. Toutefois, même chez les sujets de sexe masculin, alors que pour certains la demi-vie est de 3 ou 4 heures, elle peut atteindre 18 heures chez d’autres sans que des paramètres cliniques ou biologiques simples aient permis de le prévoir [105].

Même lorsque ces modifications sont modérées, il existe une sensibilité particulière de ces sujets aux benzodiazépines [70] qui doit rendre leur utilisation très prudente dans cette population du fait du risque de sédation prolongée.

L’usage de flumazénil est possible [104], mais sa demi-vie est plutôt brève, et il faut garder à l’esprit le risque de récurrence de la sédation lorsqu’une benzodiazépine de demi-vie longue a été utilisée. En pratique on retiendra : la prémédication par les benzodiazépines doit être évitée chez le vieillard, sauf s’il s’agit d’une médication prescrite chez lui au long cours ; l’usage de benzodiazépines en sédation ou en complément d’une anesthésie locorégionale doit être extrêmement prudent, en titrant à partir de toutes petites doses car le risque de dépression ventilatoire est augmenté, comme celui de désorientation temporospatiale rendant le sujet incontrôlable ; le midazolam peut être utilisé pour l’induction de l’anesthésie générale, en réduisant les doses par rapport au sujet jeune ; la variabilité pharmacodynamique est faible dans cette population, et les effets anesthésiques plus constants.

Sujet atteint de myasthénie

L’effet myorelaxant des benzodiazépines n’est pas en rapport avec une action sur la plaque motrice. Il existe cependant et, associé à leurs effets dépressifs respiratoires, il peut induire une défaillance respiratoire sévère chez un sujet atteint de myasthénie. L’usage des benzodiazépines en prémédication doit donc être très prudent chez ces patients. Il est interdit s’il existe des troubles de la déglutition ou une atteinte respiratoire invalidante [8].