CARACTÉRISTIQUES PHYSICOCHIMIQUES ET PHARMACOCINÉTIQUE
L’activité clinique des AL varie selon leur structure et peut être modulée par de nombreux facteurs, de nature essentiellement physicochimique comme la liposolubilité, le pKa et le pourcentage de liaison protéique. D’autres facteurs interviennent comme la dose administrée, le coefficient de diffusion tissulaire, les propriétés vasoactives intrinsèques de l’AL, le site d’injection et certaines situations physiologiques (grossesse). L’ensemble de ces facteurs rend compte des propriétés pharmacologiques essentielles des AL : latence, durée d’action, puissance et toxicité.
Structure physicochimique
La relation structure-activité représente l’élément clé pour comparer les divers AL.
Schéma bipartite (fig 6)
Le schéma de Löfgren rappelle que les AL possèdent des caractéristiques structurelles communes et sont formés d’un groupe hydrophile et d’un groupe lipophile (hydrophobe), séparés par une chaîne intermédiaire. Le pôle hydrophile est un groupement amine secondaire ou tertiaire et le pôle hydrophile un cycle aromatique. La nature de la liaison entre ce dernier et la chaîne intermédiaire permet de définir les deux groupes d’AL et leur mode de dégradation. L’existence d’une liaison ester définit les aminoesters : procaïne, chloroprocaïne et tétracaïne. L’existence d’une liaison amide définit le groupe des aminoamides qui sont les AL les plus utilisés. Ce groupe comprend la lidocaïne, la mépivacaïne, la prilocaïne, l’étidocaïne, la bupivacaïne et la ropivacaïne. La nature de la liaison rend également compte du mode de dégradation des AL : hydrolyse rapide par les pseudocholinestérases plasmatiques pour les esters et métabolisme hépatique,plus lent, pour les amides.
Schéma quadripartite (fig 7)
Courtney et Strichartz [36], repris par Denson et Mazoit [50], proposent un découpage systématique de la molécule d’AL en quatre sous-unités, respectivement un cycle aromatique, une liaison ester ou amide, une chaîne intermédiaire et un groupe amine.
Cycle aromatique
Constitué d’un noyau benzénique substitué, il rend compte de la liposolubilité de la molécule, qui varie avec la nature des radicaux fixés sur ce noyau. Dans la série des aminoamides, le cycle benzénique est porteur de deux radicaux méthyles en position 2 et 6, sauf pour la prilocaïne qui n’en porte qu’un. La structure de ces radicaux fait également varier la stabilité de la molécule. Ainsi, la fixation d’un radical butyle (C4H9) rend compte du fait que la tétracaïne est hydrolysée trois fois moins vite que la procaïne. Cette fixation accroît en outre la liposolubilité et le pourcentage de liaison protéique de la tétracaïne. La nature des substitutions est également responsable des variations de pKa. Enfin, la conformation spatiale de ce cycle rend compte de ses capacités de fixation sur le récepteur-cible.
Liaison intermédiaire
La nature de la liaison entre le cycle aromatique et la chaîne intermédiaire rend compte de la stabilité de la molécule et de son mode de dégradation. La liaison de type amide résiste aux réactions d’hydrolyse, alors que les AL porteurs d’une liaison ester sont très rapidement hydrolysés par les pseudocholinestérases plasmatiques. Ceci explique la prolongation de la demi-vie d’élimination des esters chez les patients porteurs d’un déficit génétique en pseudocholinestérases. Dans le groupe ester, seule la cocaïne a un métabolisme hépatique important. Les aminoamides sont, quant à eux, métabolisés au niveau des microsomes hépatocytaires, par une série de réactions cataboliques faisant intervenir le cytochrome P450 [153].
Chaîne intermédiaire
La longueur de cette chaîne hydrocarbonée est un élément important, corrélé à la liposolubilité et donc à la puissance de la molécule (tableau I). La substitution latérale de cette chaîne par un groupe alkyle accroît également la liposolubilité du produit. C’est le cas si l’on compare la liposolubilité de la molécule de lidocaïne, dont le coefficient de partage heptane/tampon est de 2,9, avec celle de la prilocaïne, dont le coefficient de partage égale 141.
Groupe amine
La nature des substitutions sur l’atome d’azote de ce groupe amine tertiaire rend compte des variations d’hydrophilie de la molécule. Dans les molécules de mépivacaïne, de bupivacaïne et de ropivacaïne, cette extrémité terminale est constituée par un hétérocycle azoté. Ces notions sont fondamentales dans la mesure où les phénomènes de perméabilité membranaire et de liaison aux protéines plasmatiques et tissulaires sont régis par l’équilibre hydrophilie/lipophilie des molécules d’AL.
Isomérie optique
La présence d’un carbone asymétrique rend compte de l’existence d’isomères optiques de certaines molécules d’AL (mépivacaïne, prilocaïne, étidocaïne, bupivacaïne, ropivacaïne). Expérimentalement, la toxicité des énantiomères lévogyres est inférieure à celle des énantiomères dextrogyres et à celle des mélanges racémiques [2, 104]. Cette différence ferait intervenir deux facteurs : un taux de fixation aux protéines plasmatiques plus élevé (+ 50 %) pour la forme lévogyre, ainsi qu’un effet inhibiteur moindre au niveau du canal sodique. A l’heure actuelle, tous les AL sont proposés sous forme de mélange racémique et, à court terme, seule la ropivacaïne sera disponible sous forme de l’énantiomère lévogyre. Une lévobupivacaïne pourrait également être proposée.
Propriétés physicochimiques
Elles sont résumées dans le tableau I. Les paramètres principaux, liposolubilité, pKa et liaison protéique, rendent compte des variations de puissance, de toxicité, de latence et de durée d’action des différents AL.
Liposolubilité
Les AL dont le coefficient de partage octanol/tampon phosphate est élevé (supérieur à 1) franchissent très rapidement les couches lipoprotéiques des membranes cellulaires. D’une manière générale, plus un AL est liposoluble, plus il est puissant et plus longue est sa durée d’action. Ainsi, malgré un pKa identique, l’étidocaïne, plus liposoluble, est plus puissante que la lidocaïne. Enfin, plus l’AL est puissant, plus sa toxicité systémique est importante [57, 153] (tableau II). La ropivacaïne ferait exception grâce à sa présentation en solution lévogyre quasiment pure.
pKa
Les AL sont des bases faibles dont le pKa est compris entre 7,6 (mépivacaïne) et 8,9 (procaïne). Le pKa, ou pH de demi-dissociation d’une substance, est défini comme le pH auquel 50 % de la molécule se trouve sous forme non ionisée et 50 % sous forme ionisée. Ce paramètre intervient essentiellement sur la latence d’action des AL, puisque seule la forme non ionisée franchit les membranes cellulaires. Lorsque le pKa est proche du pH physiologique (7,32 à 7,40), une proportion importante des molécules se trouve sous forme non ionisée, d’où une latence d’action courte. A l’inverse, plus le pKa est élevé, plus la proportion de forme ionisée est élevée et plus longue est la latence. Au pH physiologique, la nmépivacaïne (pKa = 7,6) et la lidocaïne, la prilocaïne et l’étidocaïne, toutes trois bases faibles (pKa = 7,7) ont une latence d’action plus courte que la bupivacaïne, dont le pKa égale 8,1 (tableau I). A pH 7,4, en effet, 30 à 35 % des AL se trouvent sous forme non ionisée, alors que cette proportion n’est que de 15 % pour la bupivacaïne.
Ces notions permettent de souligner que toute modification de l’équilibre acidobasique du milieu dans lequel est injecté l’AL est susceptible d’en modifier le comportement pharmacologique. Toutes les causes entraînant une acidose extracellulaire, comme l’infection, prolongent la latence d’action des AL, en augmentant le pourcentage de leur forme ionisée.
Le pKa peut également faire varier le coefficient de transfert placentaire de la fraction libre des AL. Si le pKa est proche du pH physiologique, le transfert est plus important et le rapport foetomaternel plus élevé (tableau I). De fait, ce rapport est plus important pour la lidocaïne (0,5 à 0,7) ou la mépivacaïne (0,7 à0,8) que pour la bupivacaïne (0,3 à 0,4). En fait, le pH du côté foetal étant plus acide, la concentration libre des AL y est plus forte (trapping acide) par comparaison au côté maternel. En réalité, tous les AL sont à égalité en ce qui concerne le pourcentage de fraction libre présent chez le foetus [105].
Liaison protéique
Les AL du groupe des aminoamides se lient essentiellement à l’albumine et à l’orosomucoïde (alpha-1-glycoprotéine acide). La fixation est faible aux lipoprotéines et nulle aux alpha-2-glycoprotéines [157, 158]. L’albumine a une affinité faible pour les AL, mais une capacité de fixation importante en raison de son abondance relative. L’orosomucoïde a, en revanche, une forte affinité mais une capacité de fixation faible.
Pour des concentrations plasmatiques n’excédant pas 8 μg/mL pour la lidocaïne et 2 μg/mL pour la bupivacaïne, la fraction libre de l’AL varie de 25 à 40 % pour la première, de 4 à 7 % pour la seconde. Au-delà de ces concentrations, les capacités de fixation sont saturées et le pourcentage de fraction libre augmente rapidement. Divers états physiologiques (âge, grossesse) et pathologiques (intervention chirurgicale, traumatisme, insuffisance rénale…) sont susceptibles de faire varier le taux et les capacités fonctionnelles de liaison de l’orosomucoïde [92]. En raison d’une moindre concentration d’orosomucoïde chez le nouveau-né et le nourrisson, les amides ont une fixation plus faible que chez l’enfant et l’adulte. Au-delà de 20 ans, il n’y a plus de variation [158]. Lors de la grossesse, la fixation des AL diminue en raison d’une baisse de concentration et d’une altération des capacités de fixation de l’orosomucoïde [165]. C’est l’inverse en période postopératoire et post-traumatique, car le taux d’alpha-1-glycoprotéine peut augmenter considérablement dans ces circonstances. Enfin, l’acidose diminue la fixation des AL, notamment de la bupivacaïne, tandis que l’insuffisance rénale, selon son étiologie, peut l’augmenter ou la diminuer.
La durée d’action d’un AL est corrélée avec le pourcentage de liaison protéique.
Plus ce pourcentage est élevé, plus longue est la durée d’action du produit considéré. La fixation aux protéines plasmatiques réduit en effet la quantité d’AL disponible pour agir sur le nerf, mais constitue en revanche un réservoir fonctionnel libérant progressivement l’AL. Il existe de plus une relation entre le taux de fixation aux protéines plasmatiques et la fixation aux protéines de la membrane axonale. Plus élevé est ce taux, plus longtemps l’AL reste fixé sur son récepteur. Ce mécanisme se retrouve également au niveau des cellules myocardiques. Dans les deux cas, intervient l’affinité du récepteur pour l’AL, qui varie elle-même avec l’état d’activation et la conformation des canaux ioniques transmembranaires [163]. Enfin, plus le pourcentage de fixation protéique est élevé, plus le passage transplacentaire des AL est limité [34].
Le pourcentage de liaison protéique des AL de type amide s’établit comme suit, par ordre croissant : prilocaïne (55 %), lidocaïne (60 à 75 %), mépivacaïne (75 %), étidocaïne (94 %), bupivacaïne et ropivacaïne (91 à 95 %) [34].
Pharmacocinétique
Les particularités cinétiques liées aux voies périmédullaires (rachianesthésie et APD) sont décrites par ailleurs dans ce traité [58, 62]. L’absorption, la distribution et l’élimination des AL sont conditionnées par les caractères physicochimiques précédemment décrits. Le tableau III résume les paramètres cinétiques principaux des AL, mesurés chez l’adulte sain.
Distribution locale
La distribution locale des AL est imparfaitement connue. Elle dépend de nombreux facteurs comme la nature et la viscosité de l’excipient, les paramètres d’injection et les caractères de l’injectat (volume, concentration, vitesse, température), le site d’injection (taille, pH, membranes, flux sanguin local, tissu partie de la dose peut se fixer sur les protéines tissulaires. Ces mécanismes peuvent augmenter la latence d’installation d’un bloc, voire même en diminuer l’efficacité. A l’inverse, grâce au relargage progressif à partir de ces sites de stockage temporaire, la durée d’exposition des structures nerveuses à l’AL peut être sensiblement accrue. Selon le site d’injection, les AL doivent également franchir un nombre plus ou moins important de barrières, avant d’atteindre la membrane neuronale. Cette diffusion est un phénomène passif dont la vitesse est régie par l’équation de Fick.
La conjonction de tous ces facteurs, mal connus, peut modifier le comportement pharmacocinétique de l’AL. Les paramètres usuels (délai et durée d’action, puissance…) déterminés in vitro, peuvent ainsi être sensiblement différents in vivo [79].
Absorption
La cinétique d’absorption est monophasique après injection sous-arachnoïdienne.
Lors d’injections en des sites riches en graisses (blocs du plexus brachial, injections péridurales) [50], la cinétique d’absorption est biphasique, avec une phase initiale rapide suivie d’une phase plus lente.
La demi-vie de distribution initiale (t1/2α) est en relation avec l’importance de la vascularisation du site d’administration, tandis que la seconde phase ou demi-vie d’élimination β (t1/2β) dépend avant tout de l’AL considéré. La demi-vie de distribution de la prilocaïne est plus courte que celle de la lidocaïne et de la mépivacaïne, en raison d’une distribution plus rapide de la prilocaïne du sang vers les tissus [152, 154]. Sa demi-vie d’élimination β est également plus brève, indiquant un métabolisme plus rapide. De la même façon, la distribution tissulaire et la biotransformation de l’étidocaïne sont plus rapides que celles de la bupivacaïne [152, 153].
Après injection d’un AL, une partie de la dose rejoint sa cible, tandis qu’une autre fraction passe dans la circulation systémique. La diffusion à travers l’endothélium vasculaire est aisée en raison de la liposolubilité des AL. La richesse en tissu graisseux et le débit sanguin local apparaissent comme les principaux paramètres de régulation de la vitesse d’absorption sanguine. Une densité capillaire importante, un débit sanguin local et un coefficient de partage sang/tissus élevés sont des facteurs d’accroissement de l’absorption systémique.
Chez l’enfant, les vitesse d’absorption sont plus rapides en raison d’un débit cardiaque et de débits régionaux élevés. La nature du site d’injection représente un facteur clé. D’une manière générale, la vitesse de résorption croît de la manière suivante [51, 154] : rachianesthésie < bloc du plexus brachial < injection péridurale < injection caudale < injection intercostale < injection intrapleurale < application topique des voies aériennes. Dans ce dernier cas, les taux plasmatiques sont superposables à ceux mesurés après injection intraveineuse [64]. Lorsque les AL sont utilisés sous forme de crème (EMLA®), les taux plasmatiques de lidocaïne et de prilocaïne restent très faibles [63]. Les implications cliniques de ces données sont considérables dans la mesure où une dose donnée d’un AL donné est potentiellement toxique par certaines voies d’administration locorégionale et non par d’autres. Ainsi, l’injection de 400 mg de lidocaïne non adrénalinée pour un bloc intercostal entraîne un taux plasmatique moyen de 7 μg/mL, susceptible de générer, chez certains patients, des signes de toxicité neurologique centrale. La même dose, administrée pour un bloc du plexus brachial, entraîne quant à elle un taux plasmatique de lidocaïne inférieur à 3 μg/mL, donc non toxique [148].
L’addition d’un agent vasoconstricteur ralentit la résorption de certains AL [148, 157], qui varie également avec les propriétés vasoactives intrinsèques de l’AL [2, 119]. La lidocaïne, la bupivacaïne et l’étidocaïne induisent une vasodilatation favorisant l’absorption systémique, tandis que la prilocaïne, la mépivacaïne et la ropivacaïne induisent plutôt une vasoconstriction. Pour ces trois dernières, l’addition d’un vasoconstricteur n’offre de fait aucun intérêt. L’absence de modification pharmacocinétique après addition d’adrénaline à une solution de ropivacaïne a récemment été démontrée, lors de blocs de plexus brachial chez l’homme [81] ou d’APD chez l’animal [84].
Distribution systémique
Après absorption sanguine, les AL sont transitoirement captés par le poumon [88, 98]. Ce système tampon étant très vite saturé, les AL sont relargués dans le torrent circulatoire. En cas de shunt droit-gauche, les concentrations artérielles d’AL sont considérablement augmentées. De même, en cas d’injection intraartérielle accidentelle lors d’une anesthésie régionale pour chirurgie ophtalmologique ou dentaire, le risque neurotoxique est accru, puisque l’épuration pulmonaire est évitée [153].
L’AL se distribue de façon rapide aux tissus vascularisés qui constituent le compartiment central. Le compartiment périphérique est constitué par les tissus moins vascularisés. A côté des débits sanguins locaux, des paramètres propres à l’AL interviennent comme le coefficient de partage, le pKa (donc indirectement le pH local), et le pourcentage de liaison protéique. Le volume de distribution à l’équilibre (Vdss) des différents AL chez l’adulte, reflet de la distribution de la molécule dans l’organisme, est rappelé dans le tableau III.
La clairance plasmatique des aminoamides dépend largement de leur métabolisme, puisque seuls 1 à 5 % de la dose administrée sont éliminés dans les urines sous forme inchangée. L’extraction hépatique de la lidocaïne est élevée. Sa clairance, qui dépend essentiellement du débit sanguin hépatique, est donc abaissée en cas d’insuffisance cardiaque. La clairance ne varie pas avec l’âge, mais la demi-vie d’élimination est plus longue et le volume de distribution plus important chez le sujet âgé. Le tableau III résume les principaux paramètres pharmacocinétiques des AL couramment utilisés.
La distribution foetale est régie par le passage transplacentaire, de telle sorte que la concentration de fraction libre d’AL s’équilibre de part et d’autre de la barrière. Le pH foetal étant plus acide que le pH maternel, il se produit un phénomène de trapping du côté du foetus. Avec la bupivacaïne, mais pas avec la lidocaïne, il existe un phénomène de captation maternelle, qui augmente le retour de l’AL vers le sang de la mère [77, 92].
Elimination
Métabolisme
Les esters sont dégradés de façon très rapide par les pseudocholinestérases plasmatiques et globulaires. Seule la cocaïne subit pour partie un métabolisme hépatique. La procaïne est hydrolysée en aminoéthanol et acide para-aminobenzoïque.
Ce dernier est le principal responsable des réactions de type anaphylactoïde à cet AL. De façon quatre fois plus rapide, la chloroprocaïne suit la même voie et son métabolite principal est l’acide chloro-amino-benzoïque. La tétracaïne est métabolisée en acide butyl-amino-benzoïque et diéthyl-aminoéthanol.
Les amides sont métabolisés par les enzymes microsomiales hépatiques. Les réactions de phase I conduisent à des métabolites ionisés hydrosolubles. Elles sont suivies des réactions de phase II, qui consistent en une hydroxylation et en une conjugaison, principalement à l’acide glycuronique, accessoirement à la glycine ou à la cystéine. Les métabolites conjugués ont une excrétion urinaire et biliaire.
La dééthylation de la lidocaïne implique le cytochrome P450-3A4 [152] et aboutit à la formation de deux métabolites actifs : le mono-éthyl-glycil-xylidide (MEGX) et le glycine-xylidide (GX). Les demi-vies d’élimination du MEGX (120 min) et surtout du GX (10 h) sont plus longues que celles de la lidocaïne (90 min). La concentration plasmatique de MEGX, principalement métabolisé par le foie, est proposée comme marqueur de la fonction hépatique chez le cirrhotique et après transplantation hépatique [125]. Le GX est éliminé à 50 % sous forme inchangée par voie urinaire. Malgré sa faible puissance intrinsèque, l’accumulation de ce métabolite en cas d’insuffisance rénale peut être responsable d’effets systémiques délétères. Enfin, 10 % de la lidocaïne administrée sont éliminés par le rein sous forme non métabolisée.
La mépivacaïne est principalement dégradée en 2,6-pipécoloxylidine (PPX) et en dérivé 4′-hydroxylé. La prilocaïne est métabolisée en O-toluidine, puis en 4- hydroxy- et 6-hydroxytoluidine. La dégradation de l’étidocaïne, de la bupivacaïne et de la ropivacaïne suit le schéma commun aux aminoamides. De nombreux métabolites sont produits puis conjugués au niveau hépatique. Ses métabolites principaux, 4-hydroxy- et desbutylbupivacaïne ont une demi-vie plus longue que la bupivacaïne, mais ne sont pas considérés comme des métabolites actifs [127, 136]. Enfin, une faible fraction de la dose initiale (1 à 5 %) ne subit aucune transformation et est éliminée sous forme inchangée dans les urines.
Clairance
La clairance est définie comme le coefficient d’épuration plasmatique brute d’un corps chimique considéré. La clairance totale représente la somme de l’épuration rénale et des épurations extrarénales. Pour les esters comme la procaïne, la clairance dépend uniquement du métabolisme plasmatique. Pour la cocaïne, elle dépend à la fois de ce dernier et du métabolisme hépatique.
Pour les AL du groupe des aminoamides, la clairance totale est égale à la clairance hépatique. Celle-ci dépend du débit sanguin et du coefficient d’extraction hépatique. Si ce dernier est élevé, la clairance de l’AL ne dépend quasi exclusivement que du débit sanguin hépatique. Dans ce cas, l’épuration peut être altérée par tous les facteurs, physiologiques ou pathologiques, susceptibles d’abaisser ce débit régional. La lidocaïne a un coefficient d’extraction hépatique élevé, compris entre 65 et 85 %. La clairance de cet AL est de ce fait très sensible à toute baisse du débit cardiaque, par exemple après infarctus du myocarde [9], après administration d’agents bêtabloquants [8, 124] et sous ventilation en pression positive [132]. Ces variations doivent être prises en considération lorsque l’on réalise une anesthésie locorégionale chez certains malades à risque. De plus, les propres métabolites de la lidocaïne, particulièrement le MEGX, exercent une inhibition compétitive de la fixation de la lidocaïne sur les microsomes hépatiques [149]. La bupivacaïne a un coefficient d’extraction hépatique plus faible (35 à 40 %). Elle est donc moins sensible que la lidocaïne à une baisse éventuelle du débit cardiaque, mais dépend de manière plus importante des possibilités métaboliques intrinsèques du foie. Cependant, le malade sous traitement bêtabloquant n’est pas pour autant une indication à préférer la bupivacaïne, car ce traitement représente un facteur d’aggravation potentiel en cas d’intoxication par injection intravasculaire accidentelle [46].
L’insuffisance hépatocellulaire, qui par ailleurs peut contre-indiquer l’anesthésie locorégionale en raison d’anomalies de l’hémostase, diminue considérablement la clairance de la bupivacaïne.
Demi-vie d’élimination
La demi-vie d’élimination d’une substance définit le temps nécessaire pour éliminer 50 % de la dose administrée. Elle dépend donc à la fois du volume de distribution (Vd) et de la clairance (Cl), la constante d’élimination kel étant définie par le rapport Cl/Vd. L’inverse de ce rapport, soit Vd/Cl, définit le MBRT (mean body residence time) ou temps de résidence moyen d’une substance dans l’organisme. La demi-vie d’élimination (t1/2β = 0,693 kel) est une caractéristique de la molécule considérée (tableau III), mais elle peut varier sous certaines conditions physiologiques. Ainsi, la demi-vie d’élimination de la lidocaïne augmente chez le sujet âgé, en raison de l’augmentation du volume de distribution de cet AL avec l’âge [121, 159]. A l’inverse, une diminution concomitante de la clairance et du volume de distribution peut ne se traduire par aucune variation de la demi-vie. C’est le cas pour la bupivacaïne et, plus notamment par voie péridurale [106].