Effets pharmacodynamiques des anesthésiques locaux
Les effets pharmacodynamiques sont essentiellement représentés par l’effet anesthésique local, qui peut lui-même être modifié par un certain nombre de facteurs.
Activité anesthésique locale
Le tableau IV résume les caractéristiques des principaux AL utilisés en termes de puissance, de latence et de durée d’action.
Puissance anesthésique
La puissance d’un AL (tableau I), indissociable de sa toxicité potentielle, est étroitement corrélée à sa lipophilie, qui elle-même conditionne la traversée des membranes cellulaires [36, 148, 161]. Cette corrélation, déterminée sur des préparations de nerf isolé, ne peut être extrapolée de façon exacte à la pratique clinique. Ainsi, la lidocaïne est deux fois plus puissante que la prilocaïne in vitro, alors que leur puissance est sensiblement identique chez l’homme [148]. De même, l’étidocaïne est plus puissante in vitro que la bupivacaïne, alors que l’inverse se vérifie in vivo [72, 161]. Ces différences résultent d’un certain nombre de facteurs dont les plus importants sont les propriétés vasoactives de l’AL et sa lipophilie qui, si elle est élevée, est responsable d’une fixation importante et rapide au tissu adipeux.
Latence d’action
La latence de l’effet AL dépend in vitro des propriétés physicochimiques de la molécule considérée. La latence est également corrélée in vivo à la dose et à la concentration de la solution administrée [27, 141], mais les variations interindividuelles sont nombreuses, notamment en fonction de la voie d’administration [58, 62, 148].
Durée d’action
La durée d’action varie en fonction de la nature de l’AL et de la voie d’administration [58, 62, 141, 167]. Elle est conditionnée par divers facteurs, dont la vitesse de dissociation du complexe récepteur-AL et le pourcentage de liaison protéique (tableau I). La bupivacaïne, l’étidocaïne et la ropivacaïne ont une durée d’action longue, corrélée à leur pourcentage de liaison protéique élevé. La vitesse de résorption vasculaire de l’AL constitue de même un facteur déterminant de sa durée d’action. Ce paramètre dépend du site d’injection et des propriétés vasoactives intrinsèques de l’AL et d’éventuels adjuvants. A l’exception de la cocaïne et de la ropivacaïne, les solutions d’AL commercialisées ont un effet biphasique sur le muscle lisse vasculaire, puisqu’ils sont vasoconstricteurs aux d’excitation-contraction en interférant avec la mobilisation de l’ion calcium. La ropivacaïne doit, quant à elle, sa durée d’action prolongée, superposable à celle de la bupivacaïne, à son effet vasoconstricteur puissant, comparable à celui de la cocaïne, qui diminue les flux sanguins locaux [2, 65].
Bloc différentiel
La possibilité de dissocier le bloc sensitif et le bloc moteur est un critère clinique important pour le choix d’un AL. Ainsi, bien que comparables en termes de puissance et de durée d’action, l’étidocaïne et la bupivacaïne diffèrent fondamentalement en termes de qualité de bloc anesthésique [145].
Schématiquement, l’étidocaïne est responsable d’un bloc moteur puissant et d’un bloc sensitif de qualité variable, alors que la bupivacaïne, surtout aux faibles concentrations (0,125 et 0,0625 %) produit un bloc sensitif de qualité, contrastant avec l’absence ou la discrétion du bloc moteur (fig 5).
Les particularités de chaque AL permettent d’adapter leur emploi à la diversité des situations anesthésiques. Lorsqu’un relâchement musculaire important est nécessaire, l’étidocaïne est privilégiée. A l’inverse, la bupivacaïne est préférée lorsque l’acte chirurgical impose une analgésie profonde et durable, ainsi que pour l’analgésie postopératoire ou post-traumatique.
Facteurs modifiant l’activité anesthésique
Dose
Schématiquement, l’augmentation de la dose d’AL administrée, par augmentation du volume et/ou de la concentration de la solution, raccourcit la latence et prolonge la durée du bloc anesthésique [141]. Pour un volume identique (10 mL), le fait de passer de la bupivacaïne 0,125 % à la bupivacaïne 0,5 % réduit la latence et augmente la qualité et la durée de l’APD en obstétrique. Scott et al [141], comparant la bupivacaïne à 0,5 et à 0,75 %, confirment ces données dans un contexte d’anesthésie chirurgicale. D’autres auteurs confirment que la dose totale administrée, plus que le volume ou la concentration de la solution, représente le paramètre majeur susceptible de faire varier la qualité et la durée du bloc. Le volume de solution est en revanche un facteur déterminant de l’extension du bloc anesthésique [58, 62, 148].
Site d’administration
Les effets pharmacodynamiques d’un AL varient en fonction du site où il est injecté. Les voies sous-arachnoïdienne et sous-cutanée se caractérisent par la latence et la durée d’action les plus courtes, tandis que la latence et la durée d’action les plus longues sont observées lors des blocs du plexus brachial. Les particularités pharmacodynamiques des AL administrés par voies périmédullaires et dans les blocs périphériques sont développées dans d’autres chapitres de ce traité [58, 62, 167]. Les différences s’expliquent essentiellement par la conformation anatomique et histologique du site d’injection : distance du site d’injection au tissu-cible, membranes biologiques, vascularisation locale… Ces facteurs conditionnent en outre la dose administrée, dont le rôle a été évoqué précédemment.
Adjuvants vasoconstricteurs sanguine [23]. Cet effet permet en outre de diminuer les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) des AL et donc d’en réduire les risques potentiels de toxicité systémique.
Utilisée dans la rachianesthésie à la tétracaïne, l’adrénaline en prolonge la durée de façon constante [23] ; en outre, elle diminuerait l’incidence des échecs et améliorerait la qualité de l’analgésie postopératoire [23]. Les résultats sont plus variables et peu prévisibles avec la lidocaïne [23, 28, 29, 128] et la bupivacaïne [1, 23, 129, 160].
Par voie péridurale, l’adrénaline modifie également la cinétique de résorption des AL administrés, renforçant ainsi la qualité et la durée des blocs moteur et sensitif [145]. L’effet est plus important avec les AL de durée d’action courte, comme la lidocaïne et la prilocaïne, qu’avec les AL de durée longue comme la bupivacaïne et l’étidocaïne [118, 152]. L’effet est plus marqué chez l’enfant [116].
Administrée dans les blocs périphériques, l’adrénaline est responsable d’une vasoconstriction locale et d’une diminution du flux sanguin nerveux tronculaire [119]. Il en résulte un renforcement du bloc anesthésique [23], sauf avec la ropivacaïne qui possède un effet vasoconstricteur propre puissant. Le ralentissement de la résorption des AL est particulièrement intéressant si l’on considère les techniques locorégionales responsables d’un passage vasculaire systémique rapide, comme les blocs intercostaux et intrapleuraux [71, 156]. L’effet est patent avec la lidocaïne, moins formel avec la bupivacaïne [142].
Modifications de pH (alcalinisation et carbonation)
L’effet des AL sur la conduction nerveuse est renforcé in vitro par la présence de bicarbonates (alcalinisation) dans le bain d’une préparation de nerf isolé [162].
L’effet se traduit essentiellement par une latence raccourcie et une diminution de la concentration minimale inhibitrice (CMI) d’AL permettant l’installation du bloc.
Cette action résulterait soit d’une augmentation de la concentration d’AL ionisé dans le cytoplasme axonal, soit d’une modulation de la liaison AL-récepteurs [15], soit encore d’un effet dépresseur direct sur l’excitabilité membranaire [131]. Lors d’anesthésies péribulbaires, l’addition de bicarbonates diminue la latence de la lidocaïne et de la bupivacaïne avec ou sans hyaluronidase, avec ou sans adrénaline [95, 166].
L’intérêt clinique de la carbonation des solutions d’AL est plus controversé, avec la lidocaïne [114, 122] comme avec la bupivacaïne [100]. La controverse porte pour l’essentiel sur la latence d’action, tandis que la qualité du bloc semble améliorée par voie péridurale [114, 122] et lors de blocs du plexus brachial [82].
L’acidité locale, à l’inverse, augmente la fraction ionisée des AL, diminuant ainsi leur diffusion transmembranaire et retardant leur action. Ceci explique l’inefficacité totale ou partielle des AL au niveau des tissus infectés.
Mélanges d’anesthésiques locaux
Les mélanges d’AL sont très utilisés, mais leur intérêt est l’objet de multiples controverses [143]. C’est le cas de l’association lidocaïne-bupivacaïne, fréquemment proposée pour obtenir un bloc de latence courte et de durée d’action longue. Cunningham et Kaplan [37] avaient montré en 1974 que l’association de chloroprocaïne 3 % (latence brève et toxicité faible) et de bupivacaïne 0,5 % (durée d’action longue) pouvait générer des blocs du plexus brachial d’installation rapide et de durée longue. En administrant un mélange identique par voie péridurale, d’autres auteurs observaient à l’inverse une durée d’action raccourcie et une latence plus longue, en raison vraisemblablement de l’inhibition de la fixation de la bupivacaïne sur son récepteur, par un métabolite de la chloroprocaïne [35]. A l’heure actuelle, l’intérêt des mélanges ne semble pas établi, sauf pour l’association bupivacaïne-étidocaïne, qui permettrait l’obtention d’un bloc sensitif et d’un bloc moteur puissant.
Grossesse
L’extension des anesthésies périmédullaires (APD et rachianesthésie) est plus importante lors de la grossesse, en raison de facteurs mécaniques qui majorent la diffusion des AL [58, 62]. Certains facteurs hormonaux semblent également intervenir, notamment le taux de progestérone. Lors d’anesthésies péridurales, la dose d’AL nécessaire par métamère à bloquer est inversement corrélée au taux de progestérone dans le liquide céphalo-rachidien [38, 148]. Cette sensibilité accrue aux AL impose une réduction d’environ 30 % des doses utilisées chez la femme enceinte.
Autres effets
Les effets des AL sur les différents systèmes et organes varient en fonction de leur concentration plasmatique. Ne seront envisagés dans ce paragraphe que les effets non toxiques des AL.
Effets sur le système nerveux central
La lidocaïne a des effets anticonvulsivants pour des taux plasmatiques compris entre 0,5 et 4 μg/mL et, à l’inverse, des effets convulsivants pour des taux plus élevés. Cet effet, lié à l’inhibition de récepteurs sous-corticaux, a été utilisé en thérapeutique.
La lidocaïne injectée par voie intraveineuse exerce également un effet analgésique central par un mécanisme inconnu. Pour Boas et al [13], une concentration plasmatique de 3 μg/mL serait active sur les douleurs d’origine périphérique, alors que les concentrations comprises entre 1,5 et 2 μg/mL seraient actives sur les douleurs d’origine centrale.
Effets ventilatoires
Administrée par voie intraveineuse ou en aérosol, la lidocaïne a un effet bronchodilatateur. Celui-ci peut être mis à profit pour prévenir la survenue d’un bronchospasme réflexe, mais reste inefficace à prévenir le bronchospasme d’origine anaphylactique ou anaphylactoïde [52]. La lidocaïne supprime le réflexe de toux. Enfin, les AL majorent expérimentalement la réponse ventilatoire à l’hypoxie [146], mais cet effet semble improbable aux concentrations plasmatiques mesurées lors des anesthésies locorégionales.
Effets cardiovasculaires
La lidocaïne est un antiarythmique de la classe Ib de la classification de Vaughan- Williams. Elle diminue l’excitabilité des cellules myocardiques, essentiellement au niveau ventriculaire. La lidocaïne est donc indiquée dans le traitement des troubles du rythme d’origine ventriculaire. Aux doses thérapeutiques, elle ne modifie ni la conduction auriculoventriculaire ni la conduction intraventriculaire [57], mais peut aggraver un trouble conductif de haut degré. A doses élevées, la lidocaïne ralentit la conduction à tous les niveaux.
L’action directe des AL sur le muscle lisse vasculaire est biphasique, vasoconstrictrice puis vasodilatatrice [86, 87]. De façon synthétique, aux taux mesurés en clinique lors d’anesthésies locorégionales ou lors du traitement d’arythmies ventriculaires, les effets cardiovasculaires de la lidocaïne n’entraînent aucune modification hémodynamique générale.
Effets sur le muscle utérin
Aux concentrations sanguines mesurées lors d’APD ou de rachianesthésies, les AL n’ont pas d’action sur l’utérus et sur sa vascularisation. A fortes doses, la lidocaïne est responsable d’une vasoconstriction de l’artère utérine et diminue la fréquence et la force des contractions utérines.