Étomidate

1. Lecarpentier, J. Pottecher

L’étomidate est un hypnotique de structure imidazolé très lipophile. Ses propriétés pharmacocinétiques, décrites par un modèle tricompartimental, sont dominées par un important volume de distribution et un métabolisme hépatique. Elles sont influencées par l’âge et les variations de débit cardiaque. Au niveau cérébral, la cible moléculaire de l’étomidate est le récepteur GABAA (acide gamma aminobutyrique), principalement au niveau de ses sous-unités b2 et b3. Dénué d’effet analgésique, l’étomidate est un hypnotique d’action rapide et de durée courte, paramètres dont il faut tenir compte dans la chronologie des gestes effectués après l’induction. L’étomidate permet d’optimiser la pression de perfusion cérébrale et de diminuer la pression intraoculaire, mais ses effets neuroprotecteurs contre les agressions ischémiques sont controversés. Sur le système cardiovasculaire, l’étomidate permet le maintien d’une stabilité tensionnelle à l’induction grâce à une légère majoration de la postcharge, une préservation du baroréflexe et un effet négligeable sur l’inotropisme. Par une inhibition dose-dépendante de deux enzymes surrénaliennes, l’étomidate déprime la stéroïdogenèse. Cet effet indésirable fait contre-indiquer l’étomidate comme agent de sédation continue et conduit certains auteurs à déconseiller son utilisation pour l’induction anesthésique des patients en choc septique. Hormis les myoclonies à l’induction, les autres effets indésirables de l’étomidate (douleur à l’injection, hémolyse) sont liés au solvant utilisé dans la formulation la plus ancienne. Au regard de ses propriétés pharmacocinétiques et de son index thérapeutique large, l’étomidate est particulièrement adapté pour l’induction à séquence rapide. Des études prospectives qui examinent les répercussions cliniques de l’inhibition temporaire de la stéroïdogenèse sont en cours et permettront peut être de conforter la place qu’occupe l’étomidate dans l’arsenal thérapeutique actuel des agents d’induction.

Mots clés : Étomidate ; Pharmacocinétique ; Récepteur GABA ; Stabilité cardiovasculaire ; Stéroïdogenèse ;

11-b-hydroxylase

Introduction

L’étomidate fait partie des agents hypnotiques utilisés pour l’induction anesthésique en chirurgie réglée, ainsi que pour l’induction à séquence rapide en réanimation et en situation extrahospitalière.

Ses propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques font de lui un hypnotique d’action rapide apprécié pour la stabilité cardiovasculaire qu’il confère même chez les patients dont le statut hémodynamique est précaire.

L’étomidate est aussi connu pour ses propriétés d’inhibition de la biosynthèse des stéroïdes par la corticosurrénale. Cet effet indésirable, essentiellement décrit et redouté lors de perfusions continues prolongées, pourrait apparaître dès la première injection et a conduit certains médecins à abandonner l’utilisation de l’étomidate comme agent d’induction au moins pour certaines catégories de patients. En attendant les résultats d’études de grande ampleur en cours (qui permettront peut-être de confirmer ou d’infirmer ces craintes), il paraît important d’envisager les différentes propriétés de cet agent et l’expérience clinique accumulée depuis sa mise sur le marché il y a plus de 35 ans.

Propriétés physicochimiques 

Synthétisé en 1964 (R(+)-éthyl-1(-méthyl-benzyl)imidazole-5- carboxylate) par Janssen et al. [1], l’étomidate est utilisé en pratique clinique depuis 1972. Sa forme galénique la plus ancienne (Hypnomidate®) est aujourd’hui retirée du marché aux États-Unis, en Australie, au Canada et en République d’Irlande et remplacée par une nouvelle spécialité (Étomidate Lipuro®).

L’étomidate est disponible en France depuis juillet 1987 sous ces deux formes galéniques.

L’étomidate est un composé imidazolé complexe, carboxylé, possédant un atome de carbone chiral [2]. Son poids moléculaire est de 342 Da [3], il possède un faible caractère basique (pKa = 4,5) et lipophile (coefficient de partage octanol/eau : 1 000) [4].

Au pH physiologique (7,4), l’étomidate est lié à 76 % à l’albumine quelle que soit la présentation galénique. Seule la forme libre est active sur le plan métabolique.

En fonction du solvant, le pH et les propriétés physicochimiques de la formulation d’étomidate à 2 mg ml–1 varient.

Lorsque le solvant utilisé est le propylène glycol à 35 % (Hypnomidate®), la formulation possède un pH de 6,9 et une osmolarité élevée (> 4 500 mOsmol l–1). L’excipient de l’Étomidate

Lipuro® est constitué d’huile de soja, de triglycérides à chaînes moyennes, de glycérol, de lécithine d’oeuf, d’oléate de sodium et d’eau pour préparations injectables. De ce fait, le pH et l’osmolarité de l’Étomidate Lipuro® sont respectivement de 7,5 et 400 mOsoml l–1.

Implications cliniques des propriétés pharmacocinétiques

En fonction de l’âge

Les variables pharmacocinétiques déterminées par dosages plasmatiques itératifs chez huit patients adultes ont été rapportées à un modèle tricompartimental [5] et sont rappelées dans le

Tableau 1. Les caractéristiques principales sont un volume de distribution important et une clairance hépatique environ égale à la moitié du débit sanguin hépatique. Les répercussions cliniques de ces caractéristiques pharmacocinétiques sont une captation tissulaire majeure et des concentrations plasmatiques peu modifiées par des variations du débit sanguin hépatique ou total (coefficient d’extraction hépatique : 0,5 [5]). Le métabolisme de l’étomidate (hydrolyse de sa chaîne latérale éthylester) est presque exclusivement hépatique (enzymes microsomales hépatiques et estérases plasmatiques) et conduit à des métabolites inactifs (acide carboxylique). Ces métabolites sont éliminés par le rein (85 %) et dans la bile (13 %) [6].

Bien que la pharmacocinétique de l’étomidate soit peu documentée chez l’enfant, le modèle tricompartimental s’applique également et rend compte des concentrations observées après un bolus unique. Par rapport à l’adulte, la pharmacocinétique de l’étomidate chez l’enfant se caractérise par un plus grand volume de distribution initial (+ 50 %), une demi-vie initiale plus longue et une clairance totale plus élevée [7]. Afin d’obtenir des concentrations plasmatiques identiques à celles retrouvées chez l’adulte, il est nécessaire de majorer la dose d’induction de 30 %.

Chez le sujet âgé, des modifications pharmacocinétiques (réduction du volume de distribution et de la clairance plasmatique) expliquent des doses d’induction moindres par rapport aux patients plus jeunes [8] et des délais de réveil qui peuvent être allongés.

En fonction de la situation clinique

Cirrhose

La pharmacocinétique chez les patients cirrhotiques est modifiée dans le sens d’une majoration de la fraction libre (40 %), d’un allongement de la demi-vie d’élimination par augmentation du volume de distribution et diminution de la clairance [4].

Hémorragie aiguë

De Paepe et al. ont étudié les modifications pharmacologiques de l’étomidate induites par une spoliation sanguine calibrée (18 ml kg–1 soit 30 % de la masse sanguine) chez le rat [9]. Les auteurs mettent en évidence des modifications pharmacocinétiques (réduction du volume de distribution du compartiment central et diminution modérée de la clairance systémique) sans altération des propriétés pharmacodynamiques de l’étomidate (signaux électroencéphalographiques identiques pour une même concentration plasmatique). Ainsi, il est nécessaire de réduire la dose administrée de 37 % pour obtenir un effet électroencéphalographique identique à celui du groupe sans hémorragie. Ces résultats ont été confirmés récemment par Johnson et al. [10] dans un modèle de choc hémorragique plus sévère (pression artérielle moyenne 40 mmHg et déplétion de 30 ml kg–1) chez le porc. Cependant, Johnson et al. n’observent pas de modification de la clairance systémique de l’étomidate malgré une réduction d’environ 34 % de l’index cardiaque. Ce dernier résultat est en adéquation avec les résultats plus anciens de Van Hamme et al. [5].

Grossesse

Aucun effet tératogène ou embryotoxique n’a été observé chez l’animal. Du fait d’une demi-vie plasmatique courte et d’un passage transplacentaire limité, les concentrations maternelles d’étomidate diminuent rapidement après injection unique et le rapport de concentration foetomaternelle est favorable (1/24) [11]. Au cours de l’anesthésie générale obstétricale, les scores d’Apgar des nouveau-nés de mères anesthésiées par étomidate ne différaient pas de ceux d’enfants nés après utilisation d’autres hypnotiques[12]. Les nouveau-nés dont la mère a reçu de l’étomidate présentent une diminution transitoire (6 heures) de la cortisolémie qui reste cependant dans les limites de la normale [12]. L’étomidate n’est pas l’agent intraveineux recommandé en première intention par la Société française d’anesthésie et de réanimation pour l’induction anesthésique de la femme enceinte, en particulier pour césarienne. Son utilisation dans cette situation doit être motivée par des bénéfices potentiels qui justifient les risques foetaux encourus.

Contre-indications et précautions d’emploi (Monographie Vidal®)

Les situations dans lesquelles l’utilisation de l’étomidate est contre-indiquée sont :

– enfant de moins de 2 ans ;

– hypersensibilité connue à l’étomidate ou à l’un des constituants du produit (notamment aux émulsions lipidiques).

– L’étomidate ayant montré un potentiel porphyrinogène chez l’animal ne devrait donc être administré aux patients présentant une porphyrie, que celle-ci soit génétique ou acquise y compris par saturnisme, qu’en cas de nécessité absolue.

– Étant donné que la nature lipidique de l’excipient de l’Étomidate Lipuro® est susceptible de favoriser la croissance bactérienne, de strictes conditions d’asepsie doivent être respectées lors de sa préparation et de son administration.

Tableau 1.

Variables pharmacocinétiques déterminées chez huit patients après administration unique de 0,3 mg kg–1.

Mécanismes d’action

La cible de l’étomidate est le récepteur GABAA (acide gamma aminobutyrique), canal ionique inhibiteur, membre de la superfamille dite cys-loop du fait d’un motif caractéristique de sa séquence protéique. Le récepteur GABAA possède une structure pentamérique, formé de cinq sous-unités parmi les six existantes (a, b, d, E, p et q [13]). L’activité facilitatrice de l’étomidate sur les récepteurs GABAA est conditionnée par la présence de sousunités b et leur type [14-16]. En effet, l’action sur certains récepteurs GABAA (contenant essentiellement des sous-unités b3) est responsable de l’absence de mouvement aux stimuli nociceptifs alors que l’action exercée sur d’autres récepteurs GABAA (composés de sous-unités b2 et b3) provoque l’effet sédatif.