INCIDENTS, ACCIDENTS ET COMPLICATIONS LIÉS À L’UTILISATION DES ANESTHÉSIQUES LOCAUX
Les effets adverses des AL sont principalement des effets neurotoxiques et/ou cardiotoxiques. Des réactions de type anaphylactique ou anaphylactoïde ont plus rarement été rapportées [61].
Toxicité locale
La toxicité des aminoesters, notamment de la chloroprocaïne, semble due à la présence de métabisulfite, utilisé comme conservateur.
Employés à fortes concentrations, les AL de type aminoamide ont un effet myotoxique et neurotoxique. L’effet neurotoxique est incriminé dans la genèse des arachnoïdites adhésives responsables des redoutables syndromes de la queue de cheval. Onze accidents de cette nature ont été rapportés après rachianesthésie continue utilisant des microcathéters [134], mais aussi après rachianesthésie conventionnelle [138].
Les 11 cas rapportés, à l’origine de la suspension de la commercialisation des microcathéters par la Food and Drug Administration ont en commun une étendue de bloc inférieure à celle prévisible en fonction de la dose injectée et l’utilisation de lidocaïne 5 % ou de tétracaïne 0,5 % en solutions hyperbares. L’origine de la complication est une absence de dilution de l’AL, responsable d’une concentration neurotoxique au niveau des racines sacrées [54]. La Société américaine d’anesthésie régionale (ASRA) est récemment parvenue à un consensus sur l’énoncé de recommandations concernant la rachianesthésie continue [4], dont la nécessité impérative de limiter la concentration des solutions et la dose totale injectée.
Réactions allergiques [50, 65]
Elles sont essentiellement le fait des aminoesters. La symptomatologie rapportée est classique : rash urticarien, prurit, bronchospasme, oedème de Quincke et choc anaphylactique. Les manifestations observées sont attribuées à des réactions d’allergie croisée avec les dérivés de l’acide para-amino-benzoïque, notamment le méthylparaben, utilisé comme conservateur.
Les accidents allergiques restent très exceptionnels avec les aminoamides [50]. La plupart d’entre eux peuvent être prévenus par l’utilisation de solutions sans conservateurs. Fréquemment, des incidents survenus en chirurgie dentaire sont rapportés à une allergie aux AL. Il s’agit plutôt, selon toute vraisemblance, de malaises de type vegal ou encore d’un passage intravasculaire d’AL et/ou d’adrénaline [97]. En cas de doute, des tests de sensibilité cutanée peuvent être proposés, mais leur négativité ne permet pas d’exclure formellement tout risque.
Méthémoglobinémie
C’est une complication rare, résultant d’un surdosage en prilocaïne, utilisée dans certains pays pour les blocs plexiques et l’ALRIV. Le métabolite responsable est l’orthotoluidine qui oxyde l’hémoglobine en méthémoglobine [78]. Le risque est patent chez le nourrisson, dont les érythrocytes contiennent un plus faible taux de méthémoglobine-réductase [55, 123]. Ceci explique la restriction d’autorisation de mise sur le marché (AMM), n’autorisant pas l’emploi de la crème EMLA®, qui contient de la prilocaïne, chez le nourrisson de moins de 3 mois [63]. Toutefois, l’élévation des taux plasmatiques de méthémoglobine mesurés chez les nourrissons, ne s’accompagnait d’aucune manifestation clinique [66]. Le seul cas de méthémoglobinémie après utilisation d’EMLA® a été rapporté chez un enfant de 12 semaines, concomitamment traité par un sulfamide antibactérien [85].
Accidents neurotoxiques
L’action des AL sur le système nerveux central dépend de leur concentration plasmatique. La lidocaïne possède un effet anticonvulsivant pour des taux plasmatiques compris entre 0,5 et 4 μg/mL et un effet proconvulsivant à des taux voisins de 10 μg/mL. Toutefois, en raison de larges variations de la susceptibilité individuelle aux AL, des accidents convulsifs peuvent survenir pour des taux plus bas. Expérimentalement, Shibata et al [144] ont montré chez l’animal que l’administration intraveineuse continue d’un AL est responsable d’effets centraux qui se succèdent en quatre phases. La première est marquée par un ralentissement de l’activité électroencéphalographique (EEG) et une inhibition de l’activité de la formation réticulée du tronc cérébral. La seconde phase est représentée par des ondes EEG rapides et microvoltées et une activation réticulaire. La troisième phase est marquée par l’apparition d’ondes lentes à l’EEG, contemporaines d’une suppression de l’activité réticulaire. La quatrième phase se traduit par un tracé EEG épileptiforme, marquant une nouvelle activation réticulaire. Tous les AL, esters et amides, induisent une telle séquence d’événements, lorsqu’ils sont administrés en perfusion lente. L’administration plus rapide est à l’origine d’un ” télescopage ” ou d’une suppression des premiers stades, débouchant rapidement sur un tracé épileptiforme et des convulsions. Les auteurs concluent que l’expression de la toxicité neurologique est fonction de la concentration cérébrale d’AL et, avant tout, de la rapidité d’augmentation de cette concentration. Ces mécanismes pourraient être liés à l’affaiblissement du système neuronal inhibiteur [139], qui dépend essentiellement du système GABA (gamma-amino-butyrique)-ergique et de la conductance à l’ion chlore. Le renforcement du système excitateur, calcium dépendant, a également été évoqué, dû à l’effet membranaire des AL qui pourrait augmenter la perméabilité à l’ion calcium, et donc sa concentration intracellulaire. Le rapport de toxicité neurologique entre la lidocaïne, l’étidocaïne et la bupivacaïne est respectivement de 1, 2 et 4.
Chez le malade non prémédiqué, les premiers signes cliniques, mineurs et inconstants, sont une somnolence ou une sensation ébrieuse, des céphalées, des acouphènes, une logorrhée, un goût métallique dans la bouche et des paresthésies péribuccales. Cette symptomatologie, non obligatoire, a valeur d’alarme et précède la crise convulsive généralisée. Elle peut être masquée par une prémédication ou une sédation de complément, réalisé(es) à l’aide de benzodiazépines. Si l’augmentation de concentration est brutale, la crise convulsive survient d’emblée. En l’absence de traitement, apparaissent ensuite un coma, une dépression respiratoire et, pour des taux plus élevés, une dépression myocardique.
Les convulsions provoquent en moins de 1 minute une hypoxémie et une hypercapnie [113]. Il faut donc d’emblée oxygéner et faire cesser les convulsions [111]. Le thiopental peut être employé à la dose de 150 à 300 mg, ainsi que les benzodiazépines (diazépam, midazolam). En cas de persistance de l’hypoxie, d’une hypoventilation alvéolaire manifeste et lors d’intoxications à la bupivacaïne, le malade doit être intubé. L’usage de la succinylcholine n’est pas contre-indiqué [41, 112] pour permettre une intubation trachéale rapide. Le curare fait disparaître la traduction clinique des convulsions mais n’exclut pas l’utilisation d’un anticonvulsivant.
Accidents cardiotoxiques
Mécanismes [44, 57]
L’expression de la cardiotoxicité est double, électrique et mécanique, s’exerçant à la fois au niveau du tissu de conduction et du tissu contractile [43]. La cardiotoxicité s’exerce de manière dose-dépendante [57, 60]. Elle est surtout le fait vérifiant l’assertion ” plus un anesthésique local est puissant, plus il est toxique ” [57, 113].
Au plan électrique, l’importance des anomalies est proportionnelle à la concentration plasmatique de l’AL. La bupivacaïne entraîne un ralentissement des vitesses de conduction, aux niveaux auriculaire et ventriculaire. Ce ralentissement est responsable de bradycardies, allant de la bradycardie sinusale isolée à l’asystolie, mais également de blocs auriculoventriculaires et intraventriculaires [3, 42, 57, 60]. L’altération des vitesse de conduction peut générer des blocs de conduction, à l’origine de tachycardies supraventriculaires ou ventriculaires par réentrée, voire de fibrillations ventriculaires [43].
Le mécanisme cellulaire de ces anomalies est une atteinte des courants régissant le potentiel d’action des fibres nodales et myocardiques. Les AL inhibent en effet de manière dose et fréquence dépendante le courant entrant sodique rapide INa au niveau des cellules auriculaires et ventriculaires [48]. La conséquence en est une diminution de la Vmax de la phase 0 des potentiels d’action (phase de dépolarisation), ce qui correspond à un effet antiarythmique de la classe I.
L’inhibition de ce courant est plus importante et plus prolongée avec la bupivacaïne qu’avec la lidocaïne [31], expliquant en partie la cardiotoxicité plus marquée de la bupivacaïne [91, 108]. Clarkson et Hondeghem [31] ont comparé l’effet inhibiteur de la lidocaïne et de la bupivacaïne sur les potentiels d’action ventriculaires, en fonction de la fréquence de stimulation de la préparation tissulaire isolée. Le temps de récupération du bloc exercé par la lidocaïne est de 300 ms. De fait, la lidocaïne n’accroît son bloc sodique que pour une fréquence cardiaque supérieure à 200 battements par minute (bpm). A l’inverse, le temps de récupération du bloc exercé par la bupivacaïne est plus prolongé, atteignant 1 100 ms. La bupivacaïne exerce donc un bloc phasique à partir de 55 bpm. Ceci signifie en pratique que le blocage des canaux sodiques induit par la bupivacaïne est plus important que celui de la lidocaïne, et ce d’autant plus que la fréquence cardiaque est plus rapide. Enfin, la bupivacaïne inhibe le courant calcique (effet antiarythmique de classe IV) [148] et certains courants potassiques [14, 25, 47, 53].
Les AL sont également de puissants agents inotropes négatifs [59, 99], tout particulièrement la bupivacaïne et l’étidocaïne [99]. Plusieurs mécanismes concourent à cet effet mécanique, dont la baisse de la fréquence cardiaque, l’effet anticalcique sur la membrane et/ou sur le réticulum sarcoplasmique et surtout un effet découplant spécifique du métabolisme oxydatif mitochondrial, responsable d’une inhibition du métabolisme énergétique de la cellule myocardique [60]. A concentrations identiques, la bupivacaïne déprime sept fois plus la force contractile que la lidocaïne [40]. L’étude comparative des différents AL commercialisés en France, à dose toxique équipotente (lidocaïne : 16 mg/kg, mépivacaïne : 12 mg/kg, étidocaïne : 4 et 8 mg/kg et bupivacaïne : 4 mg/kg) a été réalisée chez le chien anesthésié [22]. Au plan électrophysiologique, les molécules les plus toxiques sont la bupivacaïne et l’étidocaïne alors que la lidocaïne et la mépivacaïne ont peu d’effet. Les effets ” fréquence dépendants ” sont beaucoup plus marqués avec la bupivacaïne et l’étidocaïne. En revanche, la chute tensionnelle est beaucoup plus importante avec l’étidocaïne et la lidocaïne qu’avec la mépivacaïne et la bupivacaïne. Enfin, en cas de collapsus induit par la lidocaïne, l’effet tachycardisant des catécholamines n’a pas ou peu d’incidence sur les voies de conduction. A l’inverse, avec l’étidocaïne ou la bupivacaïne, la tachycardie induite par les catécholamines aggrave le ralentissement de la conduction, favorisant de ce fait la survenue de troubles du rythme et/ou de la conduction.
De nombreux facteurs peuvent aggraver la toxicité cardiaque des AL comme l’hypoxie, l’hypercapnie, l’acidose, l’hyperkaliémie, l’hyponatrémie et l’hypothermie [19, 57, 67]. De plus, la neurotoxicité des AL influence directement la cardiotoxicité. En effet, l’application de petites doses de bupivacaïne sur le système nerveux central peut provoquer des dysrythmies ventriculaires et un collapsus cardiovasculaire ou, à l’inverse, une poussée hypertensive [11]. Les médicaments à tropisme cardiovasculaire peuvent également aggraver la cardiotoxicité des AL. C’est le cas des agents bêtabloquants, des inhibiteurs calciques, des antiarythmiques de la classe I et des antidépresseurs tricycliques [46, 56, 83, 151].
La grossesse représente un contexte particulier et la plupart des accidents toxiques rapportés dans la littérature sont survenus en milieu obstétrical.
Expérimentalement, les manifestations cardiotoxiques surviennent pour des taux plasmatiques de bupivacaïne plus bas chez la femelle gravide que non gravide. Plusieurs mécanismes sont évoqués, comme l’hypervascularisation de l’espace péridural, la compression de la veine cave par l’utérus gravide, l’augmentation du taux de bupivacaïne libre par altération de la fixation aux protéines sériques et la sensibilisation du myocarde à la bupivacaïne par la progestérone [109, 110].
Prévention
La plupart des accidents toxiques peuvent être prévenus par un choix judicieux de l’AL, une technique rigoureuse et une surveillance peranesthésique étroite du malade.
Pendant longtemps, la prémédication par une benzodiazépine a été recommandée dans le but de diminuer le risque de convulsions. Cette notion est remise en cause [74], car on lui reproche de masquer les premiers signes évocateurs d’un accident neurologique et de retarder ainsi les premiers gestes thérapeutiques. De plus, la prémédication avec du diazépam augmente les taux plasmatiques de bupivacaïne, réduit de ce fait la marge de sécurité de cet AL [68] et semble diminuer l’efficacité de la réanimation en cas d’accident cardiotoxique.
Ceci n’est pas retrouvé avec le midazolam [69].
Le choix de l’AL est fondamental. La bupivacaïne doit ainsi être définitivement proscrite pour la pratique de l’ALRIV. Elle n’apporte en effet aucune amélioration au plan de la qualité anesthésique, mais introduit un risque toxique potentiel majeur, en cas de lâchage accidentel de garrot. Ailleurs, il est préférable d’éviter l’utilisation de bupivacaïne lors de cardiopathies avec troubles de l’excitabilité ou de la conduction infrahisienne et lors des traitements par les bêtabloquants ou les inhibiteurs calciques. Chez ces malades, la lidocaïne doit toujours être choisie [46, 56, 57, 83, 151]. La ropivacaïne paraît avoir la même efficacité, le même bloc différentiel et la même durée d’action que la bupivacaïne pour une toxicité moindre [108], mais ces notions demandent à être confirmées expérimentalement [43]. Sa toxicité reste néanmoins très supérieure à celle de la lidocaïne. Il est habituel de préconiser des doses limites maximales d’AL. En fait, le danger réside avant tout dans la vitesse d’injection et dans la vitesse d’ascension des concentrations plasmatiques. La dose importante à considérer est donc celle de l’injection unique. En pratique, chez l’adulte, on retient les posologies maximales de 400 mg pour la lidocaïne et de 150 mg pour la bupivacaïne sans adrénaline.
Ces valeurs doivent être adaptées en fonction du site d’injection et du terrain.
L’utilisation d’adjuvants (morphiniques, agonistes alpha-adrénergiques…) [21, 23], qui vise essentiellement à accroître la qualité et la durée du bloc sensitif, permet de minimiser les effets délétères potentiels ou avérés des AL, en réduisant la dose et/ou la concentration des différents agents utilisés.
L’intérêt des mélanges d’AL est très controversé [104]. L’association lidocaïnebupivacaïne est souvent utilisée dans le but d’accélérer l’apparition du bloc sensitif et d’améliorer la qualité du bloc moteur de la bupivacaïne. La toxicité de l’association étidocaïne-bupivacaïne, également proposée, n’est pas documentée, mais on en pressent aisément la gravité en cas d’injection intravasculaire. En fait, la toxicité des mélanges d’AL s’exerce de manière additive [107]. Si l’utilisation d’un mélange lidocaïne-bupivacaïne consiste à ajouter une quantité supplémentaire de lidocaïne à la dose de bupivacaïne initialement prévue pour être donnée seule, l’intérêt d’un tel mélange n’est évident ni en termes d’efficacité, ni en termes de sécurité [101]. A l’inverse, si l’on administre un mélange contenant moitié moins de lidocaïne et de bupivacaïne que la solution pure de l’une ou de l’autre, la sécurité est probablement accrue puisque l’on n’administre que la moitié de la dose originelle de bupivacaïne.
Enfin, le bon sens impose de ne jamais déroger à un certain nombre de règles simples lors de la réalisation d’une anesthésie locorégionale. Un test d’aspiration, destiné à vérifier l’absence d’effraction vasculaire, doit être réalisé avant toute injection ou réinjection d’AL. La pratique de la dose-test, à l’aide de 3 à 4 mL de lidocaïne adrénalinée, doit de même être systématique. Il existe néanmoins des faux négatifs [23] chez l’enfant comme chez l’adulte. Il convient donc, même si la dose-test est négative, d’injecter lentement l’AL [33]. Enfin, la mise en place d’une voie veineuse périphérique et de moyens de surveillance adaptés est recommandée avant toute anesthésie locorégionale, comprenant une surveillance électrocardioscopique, une mesure non invasive de la pression artérielle et une oxymétrie de pouls. Un matériel complet de réanimation respiratoire et circulatoire doit être prêt à l’emploi, à portée de main immédiate de l’anesthésiste. Lors de l’injection, l’anesthésiste doit garder le contact verbal avec le malade de façon à détecter immédiatement les signes prémonitoires d’un accident, en particulier neurologique. La surveillance doit rester étroite pendant 1 heure après cette injection, durée qui ne préjuge pas des impératifs de surveillance liés au bloc nerveux proprement dit.
Traitement
En cas de bradycardie avec élargissement des complexes QRS, l’accélération du rythme cardiaque par stimulation électrique ou par les catécholamines n’est pas recommandée. En effet, le ralentissement de la conduction est potentiellement aggravé par l’accélération de la fréquence cardiaque, favorisant ainsi les tachycardies par réentrée [43]. L’atropine semble toutefois pouvoir être utilisée car elle n’aggrave pas expérimentalement les troubles conductifs liés à l’administration de bupivacaïne [45]. En présence de troubles du rythme ventriculaire, l’association lidocaïne-choc électrique externe a été proposée [39], mais il ne paraît cependant guère logique d’administrer une substance qui agit sur les mêmes récepteurs que la bupivacaïne. Cette opinion est corroborée par les travaux de Kasten et Martin [89] qui montrent que le brétylium est plus efficace que la lidocaïne lors de tachycardies ventriculaires provoquées par stimulation ventriculaire chez le chien anesthésié intoxiqué par la bupivacaïne.
La clonidine (0,01 mg/kg), injectée en 1 minute chez le chien anesthésié, atropiné, et intoxiqué à la bupivacaïne, réduit le ralentissement de la conduction dans le système His-Purkinje et les ventricules. Ceci constitue une alternative originale et intéressante, mais qui reste pour l’heure du domaine expérimental, dans le traitement des troubles conductifs induits par des doses toxiques de bupivacaïne [42]. La dépression de la contractilité peut être traitée par l’apport de catécholamines. L’adrénaline a été proposée, mais elle induit une tachycardie quipeut aggraver les troubles de la conduction et, à l’extrême, entraîner une fibrillation ventriculaire. En cas d’arrêt cardiaque, elle reste toutefois la drogue de choix. Dans tous les autres cas, la dobutamine est plus indiquée car moins tachycardisante. Expérimentalement, chez le chien anesthésié et intoxiqué par la bupivacaïne, la dobutamine (5 μg/kg/min) rétablit l’hémodynamique sans aggraver les troubles de la conduction. L’association expérimentale clonidinedobutamine paraît donc très intéressante [42]. Deux travaux expérimentaux récents ont enfin montré que l’amrinone, inhibiteur des phosphodiestérases, pouvait représenter une alternative [96] car cet agent s’avère plus efficace que l’adrénaline lors d’un accident cardiotoxique [137]. D’autres alternatives ont été testées expérimentalement, comme l’utilisation des agonistes potassiques [47].
En résumé, le traitement de l’accident toxique doit être stéréotypé et mis en oeuvre sans délais. Dans tous les cas, il faut oxygéner au masque immédiatement. S’il s’agit d’un accident à la lidocaïne, les convulsions cèdent souvent spontanément et l’usage d’une benzodiazépine, sans être obligatoire, peut être proposé. A l’inverse, lors d’un accident à la bupivacaïne, il faut faire céder au plus vite les convulsions. Le thiopental, associé éventuellement à la succinylcholine, permet à la fois de traiter les convulsions et d’intuber, puis de ventiler le patient.
Le traitement symptomatique de l’accident cardiaque peut être résumé de la manière suivante : en présence d’une bradycardie ou d’une tachycardie bien tolérée au plan hémodynamique : ” surveillance armée ” ; en cas de fibrillation ventriculaire ou de tachycardie mal tolérée : choc électrique externe ; en cas d’échec : brétylium [89], diphénylhydantoïne [103] ou clonidine [42] ; en fonction de l’état hémodynamique : administration continue de dobutamine [42] ou d’amrinone [137] ; en présence d’un collapsus cardiocirculatoire : dobutamine, éventuellement associée à la clonidine si des troubles conductifs coexistent.
L’adrénaline, associée aux autres manoeuvres de réanimation cardiaque et respiratoire, doit être réservée aux cas d’asystolie ou de dissociation électromécanique.
CONCLUSION
En pratique anesthésique quotidienne, les anesthésiques locaux employés appartiennent essentiellement à la catégorie des aminoamides, tandis que les aminoesters restent peu utilisés par les anesthésistes français. Le choix rationnel du produit adapté et de ses modalités d’utilisation (concentration, dose totale,adjuvants…) permet de moduler l’effet anesthésique local aux besoins anesthésiques et/ou analgésiques. L’existence d’effets adverses et de complications potentielles, tout particulièrement d’accidents cardiotoxiques aux conséquences généralement dramatiques, doit inciter à une utilisation raisonnée et rigoureuse des anesthésiques locaux, sans jamais déroger aux impératifs de prévention des complications et de surveillance des malades. Les développements actuels de la recherche et les efforts de l’industrie pharmaceutique portent sur la mise sur le marché d’agents moins toxiques et d’action rapide et/ou prolongée. En ce sens, l’actualité repose sur le développement d’agents de toxicité moindre (L-bupivacaïne…), tandis que des perspectives d’avenir intéressantes pourraient voir le jour avec des formulations galéniques originales (AL encapsulés…) et le développement de molécules associant des effets anesthésiques locaux à des effets de type morphinomimétique.
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