Traitement des hypercalcémies sévères

December 13, 2016BIOLOGIEEquilibre hydromineral IONOGRAMME

Les hypercalcémies sévères, c’est-à-dire définies par une calcémie supérieure à 3,5 mmol l–1 ou supérieure à 3 mmol l–1 mais entraînant des signes cliniques, requièrent un traitement rapide et agressif du fait du risque vital encouru. La prise en charge d’une hypercalcémie sévère se fera en unité de soins intensifs du fait de la surveillance cardiaque, hémodynamique et métabolique nécessaire ainsi que des thérapeutiques intensives à mettre en oeuvre.

Le traitement repose sur quatre grands principes : la correction de la déshydratation associée dans la grande majorité des cas à l’hypercalcémie, l’augmentation de l’excrétion urinaire du calcium, la diminution de la résorption osseuse et le traitement de l’étiologie de l’hypercalcémie.

Mesures générales

Réhydratation

Elle sera réalisée au moyen de sérum salé isotonique. La baisse de la calcémie lors de la réhydratation ou des apports sodés est due à la dilution, mais aussi à l’augmentation de l’excrétion de calcium, dont d’une part la quantité filtrée est augmentée au niveau du glomérule et d’autre part l’absorption est inhibée au niveau du tube contourné proximal. Les volumes administrés seront fonction du niveau de la calcémie, de l’importance de la déshydratation mais aussi de l’âge et de la tolérance cardiaque. Ils sont habituellement compris entre 2,5 et 4,5 l/24 h. Une surveillance hémodynamique et de la diurèse est nécessaire chez les malades fragiles afin d’éviter une surcharge volémique.

Diurétiques de l’anse

Utilisés après avoir commencé le traitement de la déshydratation, ces agents facilitent l’excrétion urinaire du calcium en inhibant sa réabsorption au niveau de la branche ascendante de l’anse de Henle. Ils présentent, de plus, l’avantage d’éviter une surcharge hydrosodée chez le sujet âgé ou lorsqu’il existe une insuffisance cardiaque.

La surveillance des pertes hydriques et électrolytiques urinaires ainsi que du ionogramme sanguin permet les compensations régulières en particulier en potassium,lorsque les doses utilisées sont importantes (100 mg de furosémide ou 2 mg de bumétanide toutes les heures ou toutes les 2 h). [33]

Traitements spécifiques : inhibition de la résorption osseuse

Les mesures générales sont le plus souvent insuffisantes à contrôler une hypercalcémie sévère et une action sur le principal mécanisme physiopathologique de la plupart des hypercalcémies, la mobilisation excessive de calcium à partir de l’os, est nécessaire.

Plicamycine

La plicamycine, autrefois appelée mithramycine, est à l’origine un antibiotique possédant la propriété de bloquer la synthèse d’ARN dans l’ostéoclaste et ainsi d’inhiber la résorption osseuse en empêchant la formation d’ostéoclastes matures.

Préconisée à des doses de 25 μg kg–1 par voie intraveineuse en 4 à 6 heures, elle permet une diminution de la calcémie à partir de la 12e heure, son effet persistant pendant plusieurs jours. Elle présente cependant une toxicité rénale et hépatique importante avec un risque de thrombopénie et de cellulite en cas d’extravasation.

Elle n’est de ce fait plus recommandée actuellement et garde quelques indications limitées aux hypercalcémies très sévères ne répondant pas aux autres thérapeutiques. [21]

Biphosphonates [1]

Ce sont des analogues des pyrophosphates, inhibiteurs naturels de la calcification que l’on retrouve dans le plasma et dans les urines et qui sont hydrolysés par les phosphatases. Les biphosphonates ont une grande affinité pour l’hydroxyapatite osseuse et sont de plus résistants à l’action des phosphatases. Ils vont dès lors se fixer dans l’os sur l’hydroxyapatite et agir sur les ostéoclastes en inhibant leurs fonctions et en diminuant leur viabilité. [26] Leur mode d’action concerne l’inhibition de la phénylation protéique, la transformation de protéines régulatrices et l’apoptose.

Chaque biphosphonate semble posséder son propre mécanisme d’inhibition des ostéoclastes. L’absorption digestive de ces molécules est en général très faible avec moins de 1 % de biodisponibilité per os, ce qui conduit à les utiliser par voie intraveineuse dans le cadre des hypercalcémies sévères.

L’action n’est pas immédiate et demande, dans les hypercalcémies très sévères, l’association initialement à un agent plus rapide comme la calcitonine. Leur durée d’action est variable d’un agent à l’autre et d’un malade à l’autre, ce qui conduit à injecter dans certains cas une dose unique, et ailleurs à répéter les injections afin de stabiliser la calcémie :

• l’étidronate (Didronel®) fait partie de la première génération des biphosphonates et possède une faible activité d’inhibition de la résorption osseuse. Son délai d’action est de 48 heures en moyenne et plusieurs injections de 7,5 mg kg–1 sont nécessaires afin de faire diminuer la calcémie. Ce produit est actuellement peu utilisé dans cette indication en raison de la mise au point de produits plus puissants et à l’efficacité plus prévisible. En effet, l’étidronate n’est actif que dans 25 à 30 % des cas ; [1]
• la seconde génération est représentée par le clodronate (Clastoban®) dont la puissance est intermédiaire ; il a été utilisé en Europe et non aux États-Unis, dans l’hypercalcémie néoplasique. Le schéma d’administration le plus fréquent est une perfusion en 3 à 5 heures de 4 à 6 mg kg–1 pendant 3 à 5 jours ou encore une dose totale unique de 1 500 mg perfusée en 2 à 9 heures. Ceci permet la normalisation de la calcémie chez 80 à 90 % des malades, en 7 jours en moyenne.

Le clodronate comme le pamidronate semblent réduire la progression des métastases et prévenir l’hypercalcémie néoplasique. Le pamidronate (Aredia®) est plus puissant, a un délai plus court et une durée d’action plus prolongée que le clodronate. C’est le produit de choix pour les hypercalcémies néoplasiques. [23] L’administration est préconisée en dose unique intraveineuse (lente sur 1 à 4 h), différente selon la calcémie : 30 mg pour une calcémie inférieure à 3 mmol l–1, 60 mg entre 3 et 3,9 mmol l–1 et 90 mg au-delà.

À cette dose de 90 mg, le pamidronate permettrait le retour de la calcémie dans des zones physiologiques chez 90 % des malades présentant une hypercalcémie néoplasique où il semble plus actif dans le cadre des tumeurs avec un volume tumoral ou métastatique important. [2] Ce produit est bien toléré, les effets secondaires sont limités à une fièvre le plus souvent inférieure à 39 °C, une leucopénie transitoire et une hypophosphorémie modérée ;

• la troisième génération des biphosphonates correspond au zolédronate (Zometa®) dont l’effet sur la résorption osseuse serait 850 fois plus puissant in vitro que le pamidronate. [11]

Une étude randomisée chez 287 malades traités avec 4 à 8 mg de zolédronate en injection intraveineuse unique sur cinq minutes versus 90 mg de pamidronate a montré l’efficacité supérieure du produit le plus récent en ce qui concerne le taux de réponse complète, l’intensité de la réponse et le délai de rechute sur des hypercalcémies néoplasiques modérées à sévères [15]: le délai d’action est ici encore de 4 jours et environ 90 % des malades ont une calcémie normalisée au 10e jour. Les effets secondaires de ce produit sont comparablesà ceux des générations précédentes, la fièvre étant le plus fréquent d’entre eux. Il semble que ce dernier produit tende actuellement à remplacer les biphosphonates plus anciens dans le traitement des hypercalcémies sévères, en particulier d’origine néoplasique.

D’autres biphosphonates ont été commercialisés ces dernières années, comme le tiludronate, l’alendronate, le risedronate ou l’ibandronate, mais n’ont pas l’efficacité nécessaire au contrôle d’une hypercalcémie sévère ; certains d’entre eux sont réservés au traitement de l’ostéoporose ou de la maladie de Paget, les autres sont en cours d’évaluation.

Calcitonine

Il s’agit d’une hormone polypeptidique sécrétée par les cellules parafolliculaires de la thyroïde, qui inhibe la résorption osseuse et augmente l’excrétion urinaire du calcium. De toutes les substances utilisables dans l’hypercalcémie, la calcitonine est celle dont l’action est la plus rapide puisqu’une dose de 4 à 8 μg kg–1 de calcitonine de saumon entraîne une diminution de la calcémie en 2 à 6 heures grâce à l’augmentation de l’excrétion urinaire. Elle doit être réadministrée toutes les 6 à 8 heures et présente l’inconvénient d’entraîner une tachyphylaxie en 24 à 48 heures, tout en étant peu efficace puisqu’elle n’abaisse la calcémie que de 0,5 mmol l–1 en moyenne. L’intérêt de cette substance est son association possible à d’autres substances, plicamycine, biphosphonates, dont l’action plus puissante et persistante est cependant plus lente. [29]

Autres traitements

Nitrate de gallium

Initialement développé comme agent anticancéreux, il présente la particularité de se fixer sur des protéines plasmatiques, en particulier la transferrine, puis de s’accumuler dans l’os où il inhibe la résorption de façon efficace. Il aurait de plus un effet inhibiteur sur la sécrétion de PTH d’où son efficacité dans les hypercalcémies liées aux carcinomes hyperparathyroïdiens.

Il possède cependant une action lente et surtout d’importants effets secondaires dont la toxicité rénale, des nausées et vomissements qui en limitent les indications. [38]

Glucocorticoïdes

Ils ne sont pas actifs sur les hypercalcémies, mais ils trouvent leur place dans le traitement des lymphomes et des myélomes où ils inhibent la croissance de tissu lymphoïde néoplasique, ainsi que dans les cas d’intoxication à la vitamine D dont ils limitent l’effet hypercalcémiant ; il en est de même dans le cas de la sarcoïdose.

Traitements de l’avenir

Plusieurs traitements sont actuellement en évaluation dont un nouvel inhibiteur de résorption osseuse (ostéoprotégérine) présent physiologiquement dans l’organisme humain et dont on a montré sur modèle animal l’effet inhibiteur sur la résorption osseuse créée par des hormones et des cytokines comme l’interleukine 1, le TNF ou le PTHrP. [18] Cet agent serait plus rapide et plus puissant que les biphosphonates. Une autre voie de recherche est l’inhibition de la production de PTHrP par les cellules tumorales au moyen d’analogues du calcitriol agissant au niveau de l’expression du gène PTHrP.

Épuration extrarénale

Dans certaines hypercalcémies très sévères, où les signes cliniques sont au premier plan et où l’effet doit être immédiat, en particulier chez l’insuffisant rénal, ou dans certaines hyperparathyroïdies à évolution rapide, on aura recours à l’épuration extrarénale par hémodiafiltration continue ou hémodialyse conventionnelle qui permet d’épurer jusqu’à 6 g/j de calcium.

 Ces techniques permettent également l’attente de l’effet desmédicaments à délai d’action lent comme les biphosphonates.

 C’est enfin le moyen de contrôler rapidement la calcémie lorsqu’une indication opératoire urgente se pose chez un patient hypercalcémique.

Traitement de l’étiologie

Il s’agit bien sûr du temps le plus important du traitement, les autres mesures n’étant que palliatives dans l’attente de l’éradication de la cause de l’hypercalcémie.

Il s’agit de l’hyperparathyroïdectomie dans le cas d’une hyperparathyroïdie primitive, qui est efficace dans 95 à 98 % des cas ; la cause la plus fréquente d’échec étant la nonlocalisation peropératoire de l’adénome.La localisation par des techniques d’échographie et de scintigraphie au technétium sestamibi permet d’augmenter le taux de réussite de l’intervention.

[8] L’hypercalcémie sévère est plus rare dans les hyperparathyroïdies secondaires mais peut requérir une intervention, lorsqu’elle ne répond que partiellement au traitement médical ou qu’elle est associée à des lésions de calcinose articulaire ou cutanée mal tolérées. C’est ici la gestion de l’insuffisance rénale, cause de l’hypercalcémie et de l’hypertension artérielle souventassociée, qui est au centre des préoccupations. Des techniques de parathyroïdectomie mini-invasives ou par voie endoscopique sont actuellement de plus en plus utilisées. La surveillance du calcium ionisé plasmatique en postopératoire est nécessaire afin de réaliser les apports en calcium ou en vitamine D nécessaires à éviter une hypocalcémie profonde et ses signes neuromusculaires et cardiaques : si elle est transitoire dans le cas de l’hyperparathyroïdie primaire, elle peut être précoce et profonde chez l’insuffisant rénal et serait alors rapportée à l’ischémie du moignon restant de glandes parathyroïdiennes.

Dans le cadre des néoplasies, l’hypercalcémie signe souvent l’état avancé du cancer, [24] et le traitement de la pathologie sous-jacente est la plupart du temps difficile, reposant sur la radiothérapie, la chimiothérapie, rarement la chirurgie à ce stade. Le traitement symptomatique de l’hypercalcémie permet alors de prendre le temps d’élaborer la stratégie thérapeutique.

Conclusion

L’hypercalcémie aiguë est une situation devenue plus rare en réanimation et en anesthésie du fait de la meilleure prise en charge de ses causes, que ce soit les

hyperparathyroïdies en endocrinologie ou en néphrologie ou bien les

pathologies néoplasiques. Lorsque l’on y est confronté, l’histoire clinique et le dosage de PTH permettent en général d’en déterminer la cause. Parallèlement, une stratégie thérapeutique associant des mesures générales de réhydratation, d’entraînement de la diurèse avec compensation hydrique et des mesures spécifiques associant calcitonine et biphosphonates des générations les plus récentes, doit être mise en route en milieu de soins intensifs ou de réanimation. L’épuration extrarénale peut être nécessaire dans les cas les plus aigus. Le traitement de la cause est de toute façon à envisager et à organiser pendant la période de répit que permet le traitement symptomatique de l’hypercalcémie.